【封面故事】何弘能開發全臺首個iPS揭密多基因婦科疾病機制 開啟臺灣iPS細胞臨床治療先河

2022/01/15
【封面故事】何弘能開發全臺首個iPS揭密多基因婦科疾病機制 開啟臺灣iPS細胞臨床治療先河
2021年5月出任樂迦再生科技公司董事長的何弘能,是臺灣生殖免疫權威。他建立了全臺首株人類胚胎幹細胞株,為臺灣醫師在iPS細胞臨床治療研究上開啟了先河。

Cover Story | 封面故事 Vol. 86 2021-06

開啟臺灣iPS細胞臨床治療先河
何弘能開發全臺首個 iPS揭密多基因婦科疾病機制

2021年5月出任樂迦再生科技公司董事長的何弘能,是臺灣生殖免疫權威。他建立了全臺首株人類胚胎幹細胞株,與臺灣人工生殖醫學權威陳信孚,一同建構出全球首個體外培養之人類胚胎幹細胞,可分化出具誘導、分化成卵子能力的卵泡組織;又陸續成功建構單基因、雙基因到多基因疾病的iPS細胞模型,挖掘疾病背後機制,並篩選老藥新用救治患者。為臺灣醫師在iPS細胞臨床治療研究上開啟了先河。

撰文/李林璦


今年5月31日,三顧(3224)與台灣日立亞太公司合資成立的樂迦再生科技公司,宣布完成 20 億元募資,創下臺灣新創生技公司近 15 年來,首輪籌資最大金額紀錄。

前臺大醫院院長、現同時為臺北醫學大學總顧問,及北醫細胞治療與再生醫學研究中心主任的何弘能受邀出任董事長,退而不休的他,從醫生、學界投身業界,曾被臺大醫院院內譽為20年來最好脾氣的院長,現在要帶領生技團隊打造亞洲最大的自動化cGMP 細胞CDMO工廠。

「同時還要投入更多的臨床研究開發,實踐再生醫學產業化發展。」溫和謙恭外表下的何弘能,對醫學臨床研究始終有著乘風破浪的豪情壯志!

醫學研究路上的何弘能從生殖免疫學出發,堪稱國內iPS細胞(誘導型多潛能幹細胞/Induced Pluripotent Stem Cell)研究最早的臨床醫師。

2004年,何弘能與臺灣人工生殖醫學權威、臺大醫院婦產部教授陳信孚,不僅建立全臺首次成功培養之4株人類胚胎幹細胞株(NTU1、NTU2、NTU3、NTU4),又成功做出全球首個在體外將人類胚胎幹細胞培養分化出具可誘導、分化成卵子能力的卵泡組織,且證實其具有生殖細胞基因表現,登上了《Human Reproduction (人類生殖)》期刊封面。

何弘能還利用iPS細胞作為疾病機制的模型,藉此篩選出老藥新用,並透過恩慈療法給藥救治了患者。創下臺灣iPS應用落實到臨床治療的先河。


何弘能利用iPS細胞作為疾病機制的模型,藉此篩選出老藥新用,並透過恩慈療法給藥救治了患者。創下臺灣iPS應用落實到臨床治療的先河。(圖/本刊資料中心)

從胚胎幹細胞出發  轉向iPS細胞臨床

何弘能從臺大醫學系學生時代開始,就對免疫學充滿興趣,選擇婦產科,並赴美國匹茲堡大學醫學中心瑪姬婦女醫院(Magee-Womens Hospital of UPMC)的病理部鑽研生殖免疫學。

何弘能先從研究孕期婦女的免疫疾病開始,包含孕期全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)、再生障礙性貧血(Aplastic Anemia),接著研究數項包含動物、人體胎盤的免疫反應與流產之間的關聯,發現免疫基因體學是影響母親流產的關鍵之一,母親與胎兒之間,會因基因型造成胚胎著床時發生免疫適應不良(Immune Maladaptation)而流產。

1987年回到臺灣後,擔任臺大醫院婦產科主治醫師時,持續投入免疫與流產之間的研究。當時,美國人類胚胎幹細胞研究掀起風潮,1991年,何弘能又到加州大學洛杉磯分校內科擔任研究員,希望透過胚胎幹細胞深入研究各種免疫生殖的臨床問題。

1992年回臺後,他專攻習慣性流產、子宮內膜異位症、生殖內分泌及不孕症治療,因為持續不懈的投入臨床醫學,他很快成為國內婦產科權威,研究涉獵胚胎著床、細胞免疫、腫瘤免疫等主題。

何弘能回憶,「約在2000年左右,胚胎幹細胞(Embryo Stem Cell, ESC)的研究掀起倫理爭議,建立胚胎幹細胞需要犧牲一個胚胎,反墮胎和宗教團體群起抗議,認為摧毀胚胎等同殺人,甚至影響到美國總統大選」。

直到2005年,臺灣幹細胞學會邀請山中伸彌(Shinya Yamanaka)到臺灣演講,隔年他發表從體細胞重新編程成為iPS細胞,到了2007年,全球知名的研究機構都爭相發表了自己建立的iPS細胞株,不僅用途多,也沒有倫理爭議。

何弘能於是認為,臺灣也應該來發展iPS細胞技術,還特別於2007年在島內北中南各辦一次發展說明公聽會,同時排除可能涉及宗教字眼(如萬能、全能)的爭議及人權團體的倫理疑慮,最後將iPS細胞的中譯統一稱為「誘導型多潛能幹細胞」,自此開啟了臺灣iPS細胞研究的時代。 

全球第一個龐貝氏症iPS細胞株 

何弘能說,「山中伸彌顛覆了我們以往以為細胞分化了,就不能再回頭的觀念。」他發現iPS細胞可以做太多種的研究了,包括:幹細胞治療、疾病變化研究、藥物開發、基因修飾後做細胞治療等。

不過,iPS細胞常用的四個轉錄因子(Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc)與致癌有關,有潛在癌變風險,因此,2008年至2009年間,何弘能在臺大開始利用iPS細胞轉向進行藥物開發跟特殊疾病研究。

首先,何弘能選擇從較單純的單一基因疾病開始嘗試,鎖定了龐貝氏症進行研究,何弘能攜手臺大醫院醫學研究部主治醫師黃祥博、中研院細胞與個體生物學研究所郭紘志博士,成功從龐貝氏症患者的皮膚細胞中,建立出全球第一個「誘導式龐貝氏症人類多潛能幹細胞(PomD-iPSCs)」。

何弘能分享,其建立的誘導式龐貝氏症人類多潛能幹細胞,可以分化成幹細胞、心臟細胞,而這些細胞也顯現出龐貝氏症的病癥; 黃祥博則利用該細胞株,找出5種治療龐貝氏症的候選藥物,有望造福龐貝氏症患者。

由於龐貝氏症為罕病,患者數目不多,這樣的研究成功,可謂小試身手。

iPS藥物測試開發老藥新用 成功救治心肌病變兒童患者

接著,何弘便開始嘗試雙基因的疾病模式,恰巧當時,何弘能有個朋友的孩子,兩個月大時便發現罹患肥厚性心肌病變,可能活不過5、6歲。

「小孩的心臟移植除了技術上非常不容易外,願意捐贈的來源也很少,嘗試使用iPS細胞技術成了一個新希望。」何弘能說。

在病患父母簽下受試者知情同意書後,何弘能收集小孩的皮膚與血液細胞做成iPS細胞,也發現細胞中具有雙基因異常,不僅找出了病因,甚至進行回溯家族後,發現女孩的父親也有同樣的基因變異,一經檢查發現父親也有同樣的心臟問題,只是疾病症狀不同。

接著,何弘能與臺大藥理所教授陳文彬合作,從幾萬種藥物中選出已經上市20至30年、安全性高的老藥,又進一步利用其iPS細胞分化成心肌細胞來篩選藥物,順利找出老藥新用的創新療法,並以恩慈療法治療,至今,女孩已活蹦亂跳地上了小學,只是個子小一些,而該款老藥也因這項研究而通過擴大適應症申請。


>>本文節錄於《環球生技月刊》Vol. 86

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