解密巴金森氏症!《Nature》冷凍電顯首揭致病蛋白活化過程

2022/01/04
解密巴金森氏症!《Nature》冷凍電顯首揭致病蛋白活化過程
日前(12月21日),澳洲沃爾特和伊麗莎霍爾研究院(Walter and Eliza Hall Institute)研究人員首次將導致巴金森氏症的蛋白質PINK1活化的過程視覺化,不僅從分子層面解釋了
日前(12月21日),澳洲沃爾特和伊麗莎霍爾研究院(Walter and Eliza Hall Institute)研究人員首次將導致巴金森氏症的蛋白質PINK1活化的過程視覺化,不僅從分子層面解釋了PINK1活化的過程,並啟動受損粒線體的自噬作用,該研究橫跨8年,並為開發巴金森氏症療法提供了首個詳細的藍圖。該研究發表於《Nature》。

研究人員指出,先前許多研究都是捕捉到PINK1蛋白在某些活動階段的快照,然而,這些快照之間的差異讓大家對於PINK1的結構與作用產生混淆。

因此,研究人員利用晶體學(crystallography)和冷凍電子顯微術( Cryo-electron microscopy, cryo-EM)拍攝一系列快照,揭開了PINK1被活化過程的完整過程,以及PINK1活化後在細胞中發揮功能時不同結構的快照,也解開了為何先前研究中結構圖像有差異之謎。

研究人員指出,PINK1是一種粒線體上的膜蛋白,先前研究已知PINK1被活化後會啟動受損粒線體的自噬作用,讓受損的粒線體被去除和回收,以保護細胞。

當PINK1或其途徑中出現突變時,會阻止受損粒線體啟動自噬作用以及替換成健康粒線體,使大腦中產生多巴胺的細胞缺乏能量,進而細胞死亡,而導致巴金森氏症。

雖然大家都知道PINK1在粒線體中的作用,但沒有研究實際了解PINK1被激活時分子層面上發生的哪些變化。

該研究中最重要的發現是,PINK1會形成一個或一對二聚體(dimer),並在開啟或活化該蛋白質的功能中扮演關鍵角色,二聚體可將PINK1蛋白連結磷酸基團,使PINK1自磷酸化(autophosphorylation)。

研究人員表示,PINK1蛋白質家族的研究數以萬計,但這篇研究是首個詳細描述PINK1如何聚集並活化的過程。

此外,研究人員還發現,就算PINK1不在活化狀態時,仍然具有激酶活性,也就是說,PINK1的結構即使沒有被活化也可以對其他細胞組成產生作用。

研究人員指出,需要進一步確認細胞中有哪些物質可與PINK1產生相互作用,以及交互作用所產生的影響。

透過了解PINK1,研究人員可以進一步研究巴金森氏症的藥物開發,尤其是可治療50歲以下、因PINK1基因遺傳性突變而罹患巴金森氏症的年輕人。

PINK1的活化機制影片:https : //youtu.be/dYhGCf3HEog

參考資料:https://www.sciencedaily.com/releases/2021/12/211223101419.htm 

(編譯/李林璦)