【人物】臺大光電所黃升龍開發晶體光纖 寬頻光源世界之最 全球最高解析OCT影像技術在臺灣

2021/12/26
【人物】臺大光電所黃升龍開發晶體光纖 寬頻光源世界之最 全球最高解析OCT影像技術在臺灣
目前國際最高解析的光學同調斷層掃描儀,只需光照皮膚表皮層,便有機會讓早期皮膚癌得到精準診斷。核心技術靈魂人物――臺大光電所教授黃升龍,24年深耕獨創高亮度晶纖寬頻光源,讓臺灣OCT技術領先全球。

People | 人物 Vol. 75 2020-06

全球最高解析OCT影像技術在臺灣
臺大光電所黃升龍開發晶體光纖 寬頻光源世界之最

近日,囊獲兩岸多項創新創業大賽冠軍得主的安盟生技,其非侵入式高解析活體光學影像系統ApolloVue® S100,完成向美國FDA送件申請510(k) 醫療器材上市許可。這是目前國際最高解析的光學同調斷層掃描儀(Optical Coherence Tomography, OCT),透過儀器,不必切片,只需光照皮膚表皮層,便有機會讓早期皮膚癌得到精準診斷。該核心技術靈魂人物――臺大光電所教授黃升龍,24年深耕獨創高亮度晶纖寬頻光源,此一重大技術突破,讓臺灣OCT技術領先全球。

撰文、攝影/ 劉端雅

具有非侵入性診斷優勢的光學同調斷層掃描儀已廣泛應用於眼科疾病的診斷,可檢查眼睛的精細部分,了解眼角膜、視網膜、視神經之解剖及生理構造。

根據Global Information公布的產業分析預測,2020~2024年,全球OCT市場規模將達3.23億美元,年複合成長率(CAGR)為8%。

目前,眼科OCT市場主要由國際廠商包括:德國光學大廠蔡司(Zeiss)、Optovue、Nidek、Optopol、Bioptigen、Heidelberg、Topcon等所佔據。
與現有的非侵入式檢測技術如:超音波,一般OCT雖然具有更好的空間解析度(<20 µm),可得到清楚的組織影像資訊。

只是,解析度不足提供病理診斷以及活體立體影像 (In Vivo 3D) 的需求,也成為OCT臨床研究及儀器開發上持續待克服的挑戰。不過,大家期待OCT能完美展現細胞級解析度且高速的成像技術,已經由臺大光電所教授黃升龍取得領先全球的原創重大突破。

他同時也是行政院科技會報辦公室「科技決策支援與科技計畫管理模式精進」計畫的領域專家。

臺灣醫學界創新的技術  預判與診斷

畢業於臺灣大學電機系的黃升龍,自1993年獲得美國馬利蘭大學(University of Maryland, College Park)電機工程學系博士學位後,鑽研OCT技術以及雷射及非線性晶體在光通訊、光電、生醫等領域之應用,研究生涯已有27年。

他帶領研究團隊研發出「高亮度晶纖寬頻光源 (Single-crystal Fiber Light Source)」技術,據此開發出非侵入式的「高速次微米三維斷層掃描儀」,比超音波、電腦斷層的解析度強一百倍,可對比癌細胞與正常細胞差異,進行更早、更精準的疾病診斷,替臺灣醫學界帶來創新的預判與診斷技術。2015年,此一獨創技術技轉予新創公司――安盟生技,他並作為安盟研發長。

安盟以此為核心技術,又進一步開發出非侵入式高解析活體光學影像系統ApolloVue® S100,已於6月完成美國FDA送件申請510(k) 醫療器材上市許可,預計最快今年第四季取證,正式進軍國際。

當時技轉記者會上,時任臺大校長楊泮池甚至表示,這項技術是跨領域的突破性發展,不只癌細胞檢測,甚至醫美、藥物與細胞的作用、開刀手術都可以應用。

超寬頻光放大器技術 世界之最

黃升龍和團隊的研究室,位在臺大水源校區側邊內的一排舊舍內,推門一進,實驗室內像一座小型工廠,陳列著各種自製光學儀器、器材、元件,黃升龍拿起一個透明圓柱管,燈光下隱約才看到裡面有條直徑僅290微米,相當頭髮直徑兩倍的晶體光纖,而實驗室內所生長的十微米直徑晶體光纖,需用顯微鏡才看得到。

「一般玻璃纖維的原子是散亂排列,我們把晶體拉成絲,用另外一層玻璃把晶體光纖包覆起來,再做拋光研磨。晶體光纖原子呈週期性排列,這種材料特別強壯,可有效散熱並大幅提昇寬頻光源效率,放到成像系統,就可做各種高速、高解析應用,包括高功率雷射。」黃升龍說。

黃升龍任教於中山大學光電所時,自1996年就開始研發這個創新的晶體光纖技術,2006年來臺大任教後持續精進此一技術並產出20項、40件以上之專利,開發出全球領先之超寬頻光放大器技術,比產業技術高出5~10倍頻寬,迄今,依然是世界紀錄。

光纖,是一種利用全反射來傳導光線的高透明玻璃細絲,其直徑是微米級。1965年,華裔科學家高錕發表「以石英基玻璃纖維進行長距離信息傳遞」論文,為通訊科技帶來一場革命性的變化,因而獲得2009年諾貝爾獎。

黃升龍指出,直到1980年代仍是玻璃光纖世界,但其實晶體光纖技術比玻璃光纖更早問世。晶體光纖原子是由不同折射率的介質週期性排列而成的人工微結構,因此可製造規則的光學結構。

1967年代由美國貝爾實驗室(Bell Labs)發明,之後美國史丹佛大學(Stanford University) 和北京清華大學教授霍玉晶及周炳琨(1991年當選為中國科學院院士),也曾嘗試將晶體光纖技術發揚光大。

科學或技術都講求創造力,但任何發明往往建基於前人既有的發現和理論,然後再進一步研究,發揚光大,黃升龍的光學之路也不例外。

黃升龍笑說,自己從學生時代就喜歡去不同的實驗室觀摩,博士班時聽了一場演講,發現晶體光纖是一項相當有趣且想像空間無限的技術。未料,他主動請教的學者卻認為該技術沒有前景,個人興趣因而轉向,但是黃升龍仍決定一探究竟,以消除該技術是否真有瓶頸的疑慮。

「學術界重視基礎研究,所以沒有考慮過晶體光纖的應用,只是一心一意埋頭研究如何讓晶體光纖生長得更好。」回到臺灣中山大學任教的他,也開啟了自己的晶體光纖之路。

晶體光纖結合OCT 臨床應用的潛力 

中山大學任教期間,黃升龍和研究團隊專注於如何開發出領先全球的寬頻技術。因為當時的玻璃光纖應用在光通訊技術,雖可大量傳輸資訊,但在光纖傳輸過程,訊號也會衰減,產業須用四、五個放大器才能把傳輸的資訊同時放大。 

研發團隊也在早年就研發出綠光雷射模組,當時主要為了降低成本而將晶體拉長,從而研發出與玻璃光纖類似,但更具有穩定高功率的晶體光纖,從而拓寬光通訊技術的頻寬。團隊還進一步改良了纖心和發明纖衣,將晶體光纖的成長、後段製程、鍍膜到完成晶纖雷射,建立出一整套由上游到下游的研發能力。

黃升龍說,但當時依然不知晶體光纖的具體功能,以及可應用在哪些領域,直到1998年一次在美國的學術會議上,聽到OCT發明人――麻省理工學院(MIT)教授James G. Fujimoto的演講,驚訝於OCT技術的應用,且認為自己研發的晶體光纖應該最適合作為OCT所需的光源。

後來到位於矽谷的惠普實驗室(HP Labs)參觀,從研究人員展示的光學實驗中,看到了OCT應用在臨床上的潛力。黃升龍解釋,OCT的光源需具備寬頻且高亮度,只需極微小面積或端點就可釋放出無數的光。雷射光基本上也屬於高亮度的光源,但頻帶狹窄,相比之下,晶體光纖的波長最適合產生寬頻和高亮度的光源。

後來,黃升龍從中山轉至臺大光電工程學研究所擔任教授,某次受工研院合作邀請,嘗試利用晶體光纖拉成白光照明所具備的生理射效率 (CER),才發現晶體光纖所發出的光源如此強大和高亮度。

OCT在心中的種子自此萌芽,黃升龍從最初聚焦於光纖長波長的研究,開始致力將晶體光纖寬頻光源應用在OCT,也帶動OCT技術的快速發展。

技轉安盟  從通訊應用至生醫 

不過,黃升龍自認是一個名副其實的學者,只求技術完美無缺,於是在2015年1月,將高亮度的晶體光纖寬頻光源技轉予新創團隊――安盟生技,以進行OCT應用和實用性的商業開發。

「我們以開發全球效率最好、解析度最高的OCT影像系統為目標。希望研發的OCT 系統,必須同時符合臨床應用、高速和高解析度三大條件,目標為安全應用在人類身上、且即時(Real Time)產生影像和觀看細胞層級的影像。」

黃升龍說,「生技是用來救人活命、博大精深,研究和應用範圍廣泛,迷人且無窮無盡。從研發到產品商業化,這過程完全必須小火慢燉,所需要的時間相當漫長,但意義與價值非凡。因此,要更加潛心研究與優化技術。」

安盟也以此技術為起點,不斷改良、提升三維斷層掃描影像解析度與掃描速度。有別於皮膚科臨床現行使用,透過病理切片僅能輸出2D病理切片影像,或者共軛焦顯微鏡的二維影像。其成像解析度是德國光學大廠蔡司眼用OCT的5倍,且能在不傷害組織的情況下,快速掃描高解析度的細胞等級人體生理組織結構,能切換橫切面或縱切面影像,即時產出3D影像資訊,並有助後續的侵入式診斷或治療。

目前,全球OCT公司約有100家,其中有80家是以眼科應用為主,其次是心血管和皮膚癌相關的應用的公司。應用於皮膚癌的OCT,其龐大的市場尚未完全開拓,因此,安盟決定先把資源集中在歐美的皮膚癌市場,期開拓一片新天地。 

2015年11月18日,成立不到一年即獲經濟部生技醫療組「加速育成之星」,同樣這天,中國規模最大的「創新成長企業投融資選拔大賽――黑馬大賽」落幕,安盟生技擊敗兩岸好手,獲得醫療產業組年度總冠軍。

持續擴展應用範圍 

黃升龍強調,「晶體光纖寬頻光源是平台技術,可以應用的範圍包羅萬有,目前安盟OCT檢測除了可用於皮膚癌和醫美之外,還可延伸至眼科、心血管、胃癌和小腸大腸癌、食道癌,甚至新冠病毒的檢測等其他疾病,或即時手術用OCT顯像系統 (如手持式裝置、內視鏡系統等)。」
「無窮無盡,正是生技研究的迷人之處,一頭栽進去,就再也無法回頭!」黃升龍說。

OCT導入人工智慧(AI)學習 

黃升龍的研究仍持續在挑戰新目標!他目前正在執行科技部AI創新研究計畫,試圖將OCT導入人工智慧(AI)學習。他解釋,目前可供醫生參考的活體細胞圖極少,而且顯微鏡只能看細胞平面,例如:安盟的技術可以觀看活體,彌補了目前的不足。這樣一來,細胞核的分布及形貌清晰可見,將有助提高皮膚癌等診斷準確率。

因為AI計畫的緣故,他參與科技部全幅健康照護子中心主任傅立成教授之參訪團拜訪多倫多大學和哈佛大學等,也因此結識到哈佛醫學院許益祥教授,雙方正進一步討論如何利用OCT技術判讀癌症檢體。

黃升龍說,這方面以前也跟臺灣的醫院合作,利用掃描影像來判斷正常組織和癌症組織。但許益祥教授是美國基因研究的專家,他可以從美國生物資料庫(Biobank)取得檢體或各種體學資料(Omics Data),能讓臨床診斷更趨向精準。

黃升龍表示,雖然現在OCT技術可看到高清晰的活體細胞,但礙於黑白影像,所以對於沒有受過光學影像判讀訓練的醫生而言,黑白影像是一大障礙,也大為降低使用的意願。

為了解決這潛在的問題,他去年與校內同仁陳宏銘教授合作,嘗試用AI將具細胞解析度之OCT黑白影像轉換成HE染色(Hematoxylin and Eosin Stain),結果出乎意外,相當成功。

黃升龍強調,「讓醫生看懂醫療影像至關重要。」

(編按:HE染色廣為醫院臨床應用,且為醫生所熟悉。就是把細胞核染成紫色,細胞膜染為紫粉紅色。)

目前,黃升龍已與美國紐約紀念斯隆—凱特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC)合作,將其臨床影像由黑白影像轉換成結構性較為清楚的甲苯胺藍(Toluidine Blue)染色。

黃升龍表示,目前在臨床上如何判讀癌症組織,是以組織染色為金標準(Gold Standard),如果日後OCT影像有望成為金標準,以後醫生就可以直接看活體,無需使用切片取得檢體作檢查診斷了。


>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol 75

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