全新機制!《Science》子刊:新冠藥靶向病毒RNA結構

2021/11/29
全新機制!《Science》子刊:新冠藥靶向病毒RNA結構
近(26)日,杜克大學(Duke University)化學系教授Amanda Hargrove發現了一種小分子,可以與新冠病毒的RNA摺疊結構結合,並阻止病毒複製能力。這是一個全新的靶向病毒RNA機
近(26)日,杜克大學(Duke University)化學系教授Amanda Hargrove發現了一種小分子,可以與新冠病毒的RNA摺疊結構結合,並阻止病毒複製能力。這是一個全新的靶向病毒RNA機制,該研究發表於《Science Advances》。
 
大多數的抗新冠藥物,包含Veklury(remdesivir, 瑞德西韋)、Lagevrio (molnupiravir, 莫納皮拉韋)、Paxlovid (ritonavir),都是透過與蛋白質結合而阻止病毒感染,但Hargrove發現的小分子化合物,不僅可靶向A、C、G、U的序列,還能與病毒RNA鏈折疊的3D結構結合。
 
原先,Hargrove團隊正在研究另一種RNA病毒─腸病毒71型的潛在候選藥物,發現了Amiloride。
 
Amiloride是一種新型的RNA結合支架(RNA binding scaffold),可以與病毒的5’非轉譯區(5’ UTR)結合,調整RNA二級結構,阻止病毒複製和劫持宿主細胞。
 
首先,研究團隊測試了 23 種Amiloride的分子,來抑制另一種導致許多普通感冒的非致命性冠狀病毒。
 
研究人員從中選出三種化合物,可減少受感染猴子細胞中的病毒數量,並具有劑量效應,且不會對其宿主細胞造成副作用。
 
因此,研究人員進一步將Amiloride測試感染了新冠病毒(SARS-CoV-2)的細胞,也得到了類似的結果。
 
研究人員運用核磁共振光譜(NMR)的技術分析這些3D RNA結構,並準確找出Amiloride的結合位點。進一步研究發現,這些分子透過與病毒基因體前800個鹼基中的一個位點結合,來阻止病毒的繁殖。這段RNA區域的鹼基會形成多個隆起和髮夾狀結構,其中的大部分鹼基並不用於編碼蛋白質,而是驅動蛋白質的生產。
 
不過,Hargrove表示,這項技術仍然處於早期階段,由於RNA結構不穩定,很難設計出能夠以特定方式與它們互動的分子。
 
但Hargrove認為還是充滿希望,2020年8月,美國食品與藥品管理局(FDA)批准了第一個與非核醣體RNA結合,而不是與蛋白質結合的小分子,用於治療脊髓性肌肉萎縮症。
 
研究人員已經申請了專利,未來會持續改良化合物,使其更有療效,並進行動物試驗,以成為新冠候選藥物。
 
參考資料:https://www.news-medical.net/news/20211126/Complex-RNA-structures-could-have-untapped-therapeutic-potential-in-the-fight-against-COVID-19.aspx
 
(編譯/李林璦)