《Science》憂鬱症關鍵腦部受體GPR158結構終破解! 可望成治療新標靶

2021/11/23
《Science》憂鬱症關鍵腦部受體GPR158結構終破解! 可望成治療新標靶
近(18)日,加州斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的神經科學團隊,首次破解一項與憂鬱和焦慮相關的腦神經「GPR158」受體結構,以及該受體如何接收訊號的機制。由

(18)日,加州斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的神經科學團隊,首次破解一項與憂鬱和焦慮相關的腦神經「GPR158」受體結構,以及該受體如何接收訊號的機制。由於GPR158已被發現與重度憂鬱相關,因此這項發現,可望成為憂鬱症藥物開發的全新標靶。該研究發表於頂尖期刊《Science》。

GPR158屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)(一類常見穿膜蛋白)的一種,同時也是雖與其他已知受體相似,但配體仍未知的「孤兒受體」(orphan receptor)。本次,科學家以解析度達到十億分之一公尺的低溫電子顯微鏡(Cryo-EM),首次解讀出GPR158細部結構,並證實其作用方式。

該團隊早在2018年就發現,重度憂鬱症患者死亡時,前額葉皮質中的GPR158濃度異常的高,此外,讓小鼠處於慢性壓力下時,小鼠前額葉皮質中的GPR158濃度也會增加,導致其出現類似憂鬱的行為,而若以人為方式降低GPR158的活性,可讓這些在慢性壓力下的小鼠能抵抗壓力和憂鬱。

GPR158與大腦中多數受體不同,該受體與「G蛋白訊號調節因子」(regulator of G-protein signaling, RGS)蛋白複合物密切相關,會與RGS結合,但過去仍不清楚其結合目的為何。

本次研究中,科學家首先發現GPR158RGS複合物結合的方式,和許多受體與其配體結合的方式相同,因此推論GPR158很可能會使用RGS蛋白作為訊號傳導手段。

此外,他們也發現該受體中,具有一項同源二聚體組織(homodimeric organization),需由一對磷脂質(phospholipid)來穩定其結構。領導該研究的神經科學教授Kirill Martemyanov表示,這項與脂肪相關的分子,可將受體的兩半結構「釘」在一起。

而在該膜蛋白面向細胞外的一側,則發現具有「Cache」蛋白域;由於過去未曾在此類受體中觀察到這種蛋白結構域的存在,因此可證明這種孤兒受體確實具有獨特性。(編按:Cache由鈣離子通道(CAlcium channels)和趨化性受體(CHEmotaxis receptors)兩字組成,可在多種蛋白質中識別特定小分子。)

Martemyanov表示,這項研究為憂鬱症藥物開發提供了新途徑,下一個挑戰,則是利用從結構中得到的訊息,來設計小分子療法。

目前,該團隊正在探索幾項可能的方法,包括:破壞該受體「兩半結構」的排列、從干擾RGS複合物下手,或針對Cache區域進行結合等,都可能幫助憂鬱症治療。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4732

2. https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211118203432.htm

(編譯/巫芝岳)