《Nature》美研發創新「胜肽靶向」CAR-T細胞 成功清除小鼠神經母細胞瘤

2021/11/09
《Nature》美研發創新「胜肽靶向」CAR-T細胞 成功清除小鼠神經母細胞瘤
美國費城兒童醫院的研究團隊,近(3)日於頂尖學術期刊《Nature》發表了一種新型的CAR-T細胞技術,能夠透過「以胜肽為中心」(peptide-centric)的嵌合抗原受體(PC-CARs),靶向

美國費城兒童醫院的研究團隊,近(3)日於頂尖學術期刊《Nature》發表了一種新型的CAR-T細胞技術,能夠透過「以胜肽為中心」(peptide-centric)的嵌合抗原受體(PC-CARs),靶向過去被認為無法被鎖定的癌細胞生存關鍵蛋白質。研究團隊表示,預期在2022年稍晚或2023年進入臨床試驗階段。
 
雖然CAR-T細胞的發明,被視為是白血病(leukemia)治療的一大突破,但迄今在實體癌(solid tumors)治療中尚未出現顯著進步,其中一個原因就是缺乏腫瘤專一性的合適標靶。
 
因為很多與腫瘤生存或生長息息相關的蛋白質,存在於癌細胞的細胞質或細胞核、而非呈現在能被CAR-T細胞偵測到的腫瘤表面。不過,這類蛋白質的部分碎片,還是可能會透過主要組織相容性複合體(MHC),表現在腫瘤細胞表面,呈現給免疫系統。
 
例如,神經母細胞瘤就是一種極具侵略性的實體癌,但其發生是致因於表觀遺傳學(epigenetically)的基因表現網絡產生變化,導致促進腫瘤失控生長。其腫瘤突變負荷(mutational burden)低、MHC表現也低,使得免疫標靶療法難以派上用場的實體癌。
 
此研究的通訊作者John M. Maris,正是費城兒童醫院神經母細胞瘤研究的Giulio D’Angio主席。其研究團隊利用龐大的基因體資料庫,以多體學(multi-omics)的研究策略,分析、篩選出專屬於神經母細胞瘤、而不會被正常組織表現的胜肽,接著依據對腫瘤的必要性、對免疫系統參與的特性為這些胜肽排序,也過濾掉可能會和正常組織產生交叉反應的抗原。
 
結果,研究團隊篩選出由神經母細胞瘤的「PHOX2B」基因衍生而來的非突變性胜肽作為標靶。PHOX2B是費城兒童醫院過去已經辨識並分析特質的轉錄調節因子,且具神經母細胞瘤依賴性(neuroblastoma dependency),而其衍生出的胜肽,約占胜肽MHC (pMHC) 的2~3%。
 
在與抗體探索公司Myrio Therapeutics合作下,研究團隊開發能夠辨識此胜肽的PC-CAR,並透過後續實驗確認,產生出來的PC-CAR能夠在不同種類的白血球抗原(HLA)中辨識出PHOX2B的衍生胜肽,這意味著如果作為療法,將有潛力應用在多樣化遺傳譜系(genetic lineages)的患者。
 
接著,研究團隊在神經母細胞瘤的老鼠中測試PC-CAR的效果,發現它能夠成功完全清除小鼠腫瘤。Maris表示,這項成果相當令人振奮,因為它跨越了過去被認為不可成藥(undruggable)的必要癌症驅動因子,具備廣泛擴展免疫療法的潛力。
 
研究團隊也表示,PC-CAR提升了靶向高度專一性腫瘤分子的機會,並擴展了免疫療法能夠進攻的癌症類別,讓更多患者類群能夠受惠。在這項研究中,他們辨識出了神經母細胞瘤專一的胜肽,而這項方法可以應用在任何癌症,創造更客製化的癌症療法。
 
參考資料:
https://www.genengnews.com/news/new-class-of-peptide-centric-car-t-cells-eradicates-tumors-in-mice/
原始研究:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04061-6
(編譯 / 吳培安)