國衛院攜中榮、高醫大 證實「GLK基因變異」可精準檢測紅斑狼瘡

2021/11/08
國衛院攜中榮、高醫大 證實「GLK基因變異」可精準檢測紅斑狼瘡
今(8)日,國衛院發表其免疫醫學中心的最新研究,證明GLK (又名MAP4K3)蛋白激酶基因變異,為全身性紅斑狼瘡(SLE)的關鍵致病因子。該研究已在10月發表於期刊《Annals of the Rh

(8)日,國衛院發表其免疫醫學中心的最新研究,證明GLK (又名MAP4K3)蛋白激酶基因變異,為全身性紅斑狼瘡(SLE)的關鍵致病因子。該研究已在10月發表於期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》。

國衛院譚澤華特聘研究員率合作團隊,自2009年起研究SLE致病成因,與精準診斷的生物標記,他們在2011年,首度發現調控發炎反應的酵素蛋白激酶「GLK」是自體免疫疾病SLE的致病關鍵。

再歷經7年研究,其團隊證實SLE病患的T淋巴細胞會出現GLK過量表現,誘發細胞激素IL-17A大量產生,而此現象是造成許多自體免疫疾病的元凶。然而,GLK過量表現於SLE病患中的成因,多年來仍懸而未解。

為了增進統計分析之信賴度及研究結果之廣效性,研究團隊結合了中榮及高醫兩端的SLE病患檢體,以深度次世代基因定序(30reads/ gene)分析健康者、SLE病患、病患家屬之DNA樣本共431例。

研究發現,高達四成的SLE病患帶有GLK基因之體細胞性基因變異(somatic variant),或遺傳性基因變異(germline variant),這些基因變異造成GLKmRNA或蛋白質過度穩定而增量,因而誘發IL-17A細胞激素產生,導致自體免疫疾病。

而若能定期追蹤帶有GLK基因變異的女性家族成員,可望藉由基因檢測篩檢,提早在輕症時即診斷出SLE,以利及早治療。

除鑑定出SLE相關基因變異外,國衛院團隊也推翻科學界既往認定MKRN4為「假基因」(pseudogene)的概念,研究證明MKRN4實為帶有重要功能的泛素酶,MKRN4泛素酶負責將過多的GLK泛素化且引發GLK降解而減量。

然而,帶有特定的GLK基因變異時,則會逃脫MKRN4調控之GLK降解作用,造成GLKT淋巴球中過量表現,誘發IL-17A導致之自體免疫反應。

該研究由譚澤華特聘研究員與莊懷佳助研究員團隊,與台中榮總副院長藍忠亮醫師(現中國醫副院長)、高醫大前院長顏正賢團隊合作,以及中榮免疫風濕科醫師洪維廷、陳一銘醫師等人研究。

而譚澤華團隊也已開發可精準鎖定GLK的小分子抑制劑,直接從源頭控制,使IL-17A無法產生,有潛力發展為成本較低的自體免疫疾病小分子標靶藥物,期待進一步推展臨床試驗。

(報導/巫芝岳)