CAR-T安全性解方!?《Nature》子刊:奈米光遺傳學為CAR-T細胞裝上「光控開關」

2021/11/02
CAR-T安全性解方!?《Nature》子刊:奈米光遺傳學為CAR-T細胞裝上「光控開關」
美國時間10月25日,德州農工大學(Texas A&M University)發明一種新的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)─LiCAR-T細胞,只會在特定藍光激發下才會發揮作用,在黑暗中則處於休眠
美國時間10月25日,德州農工大學(Texas A&M University)發明一種新的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)─LiCAR-T細胞,只會在特定藍光激發下才會發揮作用,在黑暗中則處於休眠狀態,運用奈米光遺傳學技術,不僅可降低傳統CAR-T細胞產生的細胞毒性副作用,也為個人化精準癌症療法奠定了基礎。該研究發表於《Nature Nanotechnology》。
 
CAR-T細胞療法是近年癌症治療的熱門領域,但是,傳統的CAR-T細胞療法不僅無法精準靶向腫瘤位置,也無法控制免疫反應作用時間,因此,CAR-T細胞療法仍然面臨細胞激素釋放症候群(CRS)、脫靶造成非腫瘤毒性副作用等挑戰。
 
研究人員將CAR-T細胞的嵌合抗原受體(CAR)分成兩部分,在其發揮作用的部分中插入一個光開關,只有當藍光激活蛋白質,才會將CAR的兩個部分「黏合」在一起,形成完整、具有功能的結構,使CAR-T細胞「甦醒」。
 
研究團隊選用燕麥來源的藍光感應蛋白(light-oxygen-voltage domain 2, LOV2)-ssrA/sspB,裝置於CAR-T上,如此一來,LiCAR-T細胞與癌症上特定抗原結合後,不會馬上產生作用,而是需要透過藍光活化後,才會進行作用,達到精準靶向腫瘤以及可控制治療的時間。
 
在體外實驗中,研究人員利用外周血單核細胞(PBMC)進行藍光照射實驗,發現無藍光下,LiCAR-T細胞並未產生作用,而在無特定抗原表現的腫瘤細胞上,無論是否有光照,LiCAR-T細胞均未產生作用,顯示LiCAR-T細胞需在具有腫瘤抗原及光照的雙重激活下才會產生功能。
 
但是,藍光等短波長可見光對穿透組織的能力極弱,只能穿透皮膚表層,無法從體外直接照射至體內組織,因此,研究人員與麻省大學醫學院(UMass Medical School)合作,設計出一種可注射的奈米顆粒,當受到長波長近紅外光(Near Infrared, NIR)照射時,會發出藍光,將該螢光奈米顆粒與LiCAR-T細胞相結合,便可解決傳統光遺傳學技術受制於可見光穿透組織深度的缺點。
 
研究人員便展開了CD19腫瘤小鼠動物模型,分別於腫瘤部位上注射奈米顆粒與LiCAR-T細胞,在980 nm波長的紅外光照射下,激活了螢光奈米顆粒,並在腫瘤部位活化了LiCAR-T細胞,對小鼠體內CD19陽性腫瘤產生高度的殺傷效果,並顯著讓腫瘤縮小。
 
此外,研究人員也進行靜脈注射LiCAR-T細胞,搭配在腫瘤上注射奈米顆粒,或是將LiCAR-T細胞與奈米顆粒偶聯後一同靜脈注射,均可有效抑制小鼠的腫瘤。兩種方法相比之下,LiCAR-T細胞與奈米顆粒偶聯後一同靜脈注射的效果比分別注射的效果更好,研究人員認為,這是因為偶聯後,奈米顆粒與LiCAR-T細胞的距離更近,可以更有效的受到近紅外光活化。
 
在細胞毒性的研究中,研究人員發現,LiCAR-T細胞僅抑制CD19陽性腫瘤,對於CD19陰性腫瘤則無影響,顯示LiCAR-T細胞不會產生脫靶現象。
 
接著,傳統CAR-T細胞療法脫離腫瘤時,產生的細胞毒性現象為CD19的B細胞發育不全,研究人員分析了注射LiCAR-T細胞後三天周邊血中B細胞數量與B細胞百分比,發現LiCAR-T細胞並未影響B細胞數量與百分比,顯示可有效避免引起細胞毒性。
 
研究人員指出,LiCAR-T細胞可以在空間與時間上控制T細胞抗腫瘤治療的活性,並大大減輕副作用,這套光遺傳學免疫調節平台技術,不僅可應用於CAR-T細胞免疫療法,也為個人化精準癌症療法奠定了基礎。
 
參考資料:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34697491/

(編譯/李林璦)