《Science》解密發炎與胰臟癌關聯 ADM與KRAS突變共促癌症

2021/09/22
《Science》解密發炎與胰臟癌關聯 ADM與KRAS突變共促癌症
近日,美國德州大學MD安德森癌症中心在《Science》發表一項新研究,顯示發炎與胰臟癌的發展之間存在長期的關聯性。胰臟細胞在反覆發炎後,會產生胰管化生(ADM),短期可保護組織,但長期來說會與KRA
近日,美國德州大學MD安德森癌症中心在《Science》發表一項新研究,顯示發炎與胰臟癌的發展之間存在長期的關聯性。胰臟細胞在反覆發炎後,會產生胰管化生(ADM),短期可保護組織,但長期來說會與KRAS突變一同促進腫瘤的形成。此研究成果有助於開發防止胰臟癌發展的療法。

研究人員在誘導性KRAS突變胰臟癌小鼠模型中,刺激短暫的發炎反應,發炎立即引起胰臟細胞的病理變化,但此變化在一週內消退。然而,與對照組相比,即使在發炎結束後數個月,KRAS的活化導致腫瘤加速形成,這顯示了發炎驅使胰臟上皮細胞發生長期改變,與突變KRAS一同促進癌症的發展。

在單一發炎事件之後,研究者對上皮細胞進行深度分子分析,結果顯示,基因表現與表觀遺傳調控的重編程(reprogramming),在組織受損恢復後還持續了很長一段時間,研究者稱之為「上皮細胞記憶」。這種細胞重編程活化了與細胞生存、增殖和胚胎發育相關的反應途徑,而這些反應途徑與癌症發展過程中活躍的反應途徑相似。

上皮細胞記憶快速反應 限制組織損傷


發炎引起的細胞重編程,也會加速胰臟產生胰管化生(acinar-to-ductal metaplasia, ADM)。ADM是可逆的,指的是胰臟腺泡細胞(acinar cells)獲得管細胞(ductal cells)的特徵,通常發生於胰臟受損時的反應過程,被認為是胰臟癌的前兆。

在有「上皮細胞記憶」的情況下,反覆的發炎事件造成ADM快速且大量出現、而細胞損傷的跡象最小,這顯示了細胞重編程保護肝臟免於累積組織損傷。研究闡明,ADM不是一種癌症前兆狀態,而是一種對於發炎的適應性反應(adaptive response)。

以前的研究顯示,KRAS突變可以誘導和穩定ADM。此研究則證實,在反覆的發炎期間所催生出的KRAS突變,導致更明顯的ADM,且幾乎沒有組織損傷。因此,研究者預測,經歷發炎反應的細胞,會對KRAS突變有強烈的正向選擇。

論文通訊作者、基因體醫學助理教授Andrea Viale表示,這可能解釋了為什麼95%的胰臟癌病例,都有KRAS突變。

「我們正進一步研究細胞如何維持『上皮細胞記憶』,但我們的數據顯示,KRAS最初在胰臟炎期間是有益處的。」研究者之一的I-Lin Ho說。

研究團隊也正致力於開發在胰臟刺激ADM、同時對抗KRAS突變選擇壓力的策略。如果有效的話,該成果可能為胰臟炎提供新療法,也可以防止胰臟癌的發展。

參考資料:
https://www.news-medical.net/news/20210916/New-discovery-elucidates-the-link-between-inflammation-and-pancreatic-cancer-development.aspx
論文:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj0486

(編譯/劉馨香)