《Nature》美NIH揭密多發性硬化症大腦細胞圖譜 有望成治療新靶點

2021/09/14
《Nature》美NIH揭密多發性硬化症大腦細胞圖譜 有望成治療新靶點
日前(8日),美國國家衛生研究院 (NIH)旗下的神經及腦中風疾病研究院(National Institute of Neurological. Disorders and Stroke, NINDS
日前(8日),美國國家衛生研究院 (NIH)旗下的神經及腦中風疾病研究院(National Institute of Neurological. Disorders and Stroke, NINDS)研究揭開了多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)的大腦中,帶有發炎斑塊的慢性病變的詳細細胞圖譜,也確立了補體(complement) C1q是MS的潛在標靶,未來可作為新治療靶點與診斷的生物標記。該研究發表於《Nature》。
 
慢性活動性病變(chronic active lesions)的特徵是微膠細胞(microglia)的邊緣緩慢地擴張,微膠細胞是存在於中樞神經系統中的巨噬細胞類群,通常有助於保護大腦,但是在MS和其他神經退化性疾病的患者中,微膠細胞會變得過度活躍,並分泌損害神經細胞的有毒分子。
 
在病變細胞邊緣發現的其他細胞,例如星狀膠細胞(astrocytes)與淋巴細胞,可能會導致組織損傷,先前研究顯示,微膠細胞是病變擴大的罪魁禍首,但病變細胞周邊的細胞其類型和病變的機制尚不清楚。
 
為了瞭解MS病變機制,研究人員從荷蘭腦庫、荷蘭神經科學研究院(Netherlands Institute for Neuroscience)和NINDS的神經免疫診所中,取得5名MS患者、3名健康人死後的腦組織,並進行單細胞RNA定序(single-cell RNA sequencing),以深入了解MS患者的大腦病變中存在的細胞類型。
 
透過分析人腦組織中6萬6,000多個細胞的基因表現,研究人員創建了首個慢性病變細胞的類型和其基因表現模式、相互作用的圖譜。
 
研究人員發現,與正常組織相比,慢性活動性病變周邊的組織,其細胞類型有很大的差異性,其中免疫細胞和星狀膠細胞的佔比很高,微膠細胞則佔病變周邊的免疫細胞的25%。
 
進一步研究中也發現,補體C1q是一種在演化上關鍵的古老免疫系統蛋白質,主要在負責導致發炎的微膠細胞群中表現,因此,研究人員認為補體C1q有可能促進病變的進展。
 
為了確定補體C1q的功能,研究人員剔除MS小鼠微膠細胞中的基因,並觀察腦組織是否有神經發炎的現象,研究人員發現,微膠細胞中缺乏補體C1q基因的小鼠,與對照組相比,腦組織發炎現象顯著減少。
 
此外,也發現缺乏補體C1q基因的小鼠,其微膠細胞的鐵蛋白含量減少,顯示有望成為治療MS慢性大腦發炎和相關神經退化性疾病的新治療途徑,研究人員認為,靶向微膠細胞中的補體C1q可能可以阻止MS病變的進展。
 
NINDS的研究員Daniel Reich表示,在MS患者中,其免疫系統攻擊圍繞在大腦和脊髓神經元軸突外部的保護層─髓鞘,導致視力喪失、肌肉無力、平衡與協調問題、疲勞與其他虛弱症狀,大部分患者會發展成為進展型多發性硬化症(progressive multiple sclerosis),導致腦組織損傷,抗發炎藥物透過抑制血液和淋巴結中的免疫細胞幫助患者控制症狀,但對於慢性腦組織發炎的患者療效不佳。
 
事實上,在2019年,Daniel Reich團隊就發表了,慢性活動性病變是進展型MS的生物標記,而此次研究則確立了微膠細胞和補體C1q是進展型MS潛在標靶,未來也有望作為MS患者慢性發炎的MRI生物標記物。
 
參考資料:https://www.worldpharmanews.com/research/5795-nih-scientists-build-a-cellular-blueprint-of-multiple-sclerosis-lesions
 
論文:doi:10.1038/s41586-021-03892-7