全球CAR-T重鎮Fred Hutch開發次世代強化CAR-T技術 攻克低抗原表現血癌

2021/09/01
全球CAR-T重鎮Fred Hutch開發次世代強化CAR-T技術 攻克低抗原表現血癌
美國時間8月24日,來自全球嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)研究重鎮之一、美國福瑞德哈金森癌症研究中心的研究團隊,透過效法天然的T細胞受體(TCR)、設計出新的嵌合抗原受體(CAR),藉以提升CA
美國時間8月24日,來自全球嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)研究重鎮之一、美國福瑞德哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的研究團隊,透過效法天然的T細胞受體(TCR)、設計出新的嵌合抗原受體(CAR),藉以提升CAR-T細胞的抗原敏感性(antigen sensitivity)。在淋巴瘤、白血病、乳癌等疾病模型小鼠的研究結果中顯示,這種新的CAR-T細胞能展現出更好的抗腫瘤活性。此研究發表在《Science Signaling》。
 
雖然CAR-T療法已經在針對特定腫瘤抗原的血液腫瘤中展現強力療效,但仍有許多患者,接受CAR-T治療後病情仍然惡化,或是緩解後又再度復發,因為他們的腫瘤細胞在這些CAR-T鎖定的標靶抗原表現量過低。
 
研究團隊表示,CAR-T細胞所帶有的CAR,原本就是設計成模仿TCR訊息傳遞的機制,藉以產生類似TCR訊息傳遞、誘發T細胞活化,但要利用CAR激發強健的訊息傳遞,需要比TCR高出100倍以上的表面腫瘤相關抗原。
 
因此,他們將CAR與天然TCR詳加比較,進而發現某些關鍵的T細胞訊息蛋白,包括組成CAR中T細胞輔助受體(co-receptor)的CD3蛋白複合體之中的訊息蛋白,在活化CAR的細胞訊息處理過程中,並不會經歷某些結構改變。
 
有鑑於此,他們設計出兩種新型的CAR,能夠併入CD3-epsilon (CD3E)或是生長因子受體結合蛋白-2 (GRB2)區域。在實驗室培養皿中,這些帶有新型CAR的T細胞,顯現出比原版CAR更強的抗原敏感度及活化程度。
 
接著,研究團隊也測試在活體動物中,這兩種新CAR-T細胞能否更好的控制抗原表現量低的腫瘤細胞。結果發現,在患有被套細胞淋巴瘤(MCL)、且ROR1表現量低的老鼠中,相對傳統CAR-T細胞在改善病況上統計不顯著,這兩種新型CAR-T細胞帶來了最有效的抗腫瘤反應和最久的生存期。
 
而在低ROR1表現量的乳癌模型小鼠中,傳統的CAR-T細胞並未展現抗腫瘤效果,但這兩種CAR-T細胞,卻顯著降低了腫瘤負荷(tumor burden)。
 
研究團隊相信,這種新技術將能整合到現有的CAR結構中,以創造更好的CAR-T療法,來清除標靶抗原表現量低的腫瘤細胞。目前,福瑞德哈金森癌症研究中心也正在尋找商業夥伴,一同推進這項新發現,期待將其推向次世代CAR-T療法。
 
福瑞德哈金森癌症研究中心,可說是全球研究強化CAR-T療法的重鎮之一。例如,必治妥施貴寶(BMS)旗下積極投入CAR-T療法開發的Juno Therapeutics,就是該中心的衍生公司,其靶向CD19的CAR-T產品Breyanzi,在今年6月獲得美國FDA批准,其應用的技術也是來自該中心。
 
今年4月,賽諾菲(Sanofi)以1.6億美元前期金,買下另一間福瑞德哈金森癌症研究中心的衍生公司Tidal Therapeutics。該公司致力於開發將mRNA送入人體免疫細胞、藉以對抗癌症的奈米微粒(nanoparticles),這項技術也有機會讓患者不需先抽血萃取T細胞,而是直接在患者體內產生腫瘤專一性的CAR。
 
參考資料:
https://www.fiercebiotech.com/research/improving-car-t-cell-therapy-more-sensitive-tumor-identification
 
(編譯 / 吳培安)