《Science》張鋒領軍開發更安全RNA遞送系統 助CRISPR、基因療法跨大步

2021/08/20
《Science》張鋒領軍開發更安全RNA遞送系統 助CRISPR、基因療法跨大步
今(20)日,由美國麻省理工學院(MIT) CRISPR技術應用開發先驅張鋒(Feng Zhang)為首,加上麥戈文腦科學研究所(the McGovern Institute for Brain Re
今(20)日,由美國麻省理工學院(MIT) CRISPR技術應用開發先驅張鋒(Feng Zhang)為首,加上麥戈文腦科學研究所(the McGovern Institute for Brain Research)、布洛德研究所(Broad Institute)及霍華德休斯醫學研究所(Howard Hughes Medical Institute)共同組成的研究團隊,在知名學術期刊《Science》發表一種稱作「SEND」的RNA傳遞系統,可利用人體自然存在的蛋白質作為載體,將各種RNA包裹並傳遞到細胞,且理論上引起的免疫反應更低,有望為CRISPR療法應用及基因療法帶來重大突破。
 
SEND全名為「細胞遞送之選擇性內生性包被」(Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery),其核心是在人體自然存在、稱為PEG10的蛋白質。在一般狀況下,這種蛋白質會和它自己的mRNA結合、在mRNA周圍形成球狀的包被構造(spherical protective capsule)。
 
經過編程的PEG10,能夠和其他種類的RNA結合(例如CRISPR-Cas9系統),形成類似病毒型態的微粒。相對其他藥物遞送途徑,這種方法理論上激起的免疫反應更小,有望為基因編輯或是基因置換療法,帶來病毒遞送載體、脂質奈米載體以外的新選擇。
 
張鋒所率領的研究團隊,在人類基因體中尋找具有形成保護性包被的蛋白質。在初步分析中,已經找出48種可能具備此類特性的蛋白質對應基因,其中有19種在老鼠和人類中都有表現,其中又以PEG10的效率最為突出。
 
他們分析了PEG10所帶有的mRNA序列,找出序列中可能用於PEG10蛋白辨識、形成包裹的訊號;接著將這些訊號應用在PEG10蛋白和其他RNA「貨物」的編程,讓PEG10也能夠包裹其他種類的RNA。
 
接著,研究團隊又在PEG10蛋白包裹中,額外加上一種稱為細胞融合蛋白(fusogen)的蛋白質。細胞融合蛋白是一種位在細胞表面的蛋白質,能夠幫助細胞之間融合,這項處理使得PEG10包裹能夠靶向特定種類的細胞、組織或器官。
 
研究團隊認為,因為SEND系統的組成是來自人體內自然產生的蛋白質,因此理論上比較不會產生免疫反應,因此能將副作用減到最小,為基因療法開啟新的機會。
 
目前SEND系統結合CRISPR-Cas9系統的遞送,已經在老鼠細胞中達成60%的目標細胞基因編輯;接下來研究團隊將會測試SEND系統在動物實驗,以及在各種組織或細胞上的應用。
 
此外,研究團隊也表示,這項研究成果相當令人振奮,而且PEG10並不是唯一具有傳遞RNA能力的蛋白質,人體內可能還有其他具備RNA遞送能力、可利用做為治療用途的系統。這也帶來許多非常有趣的問題,例如這些蛋白質的自然角色為何。
 
參考資料:
https://news.mit.edu/2021/send-peg10-drug-delivery-0819
研究原文:
https://science.sciencemag.org/content/373/6557/882
 
(編譯 / 吳培安)