《Nature》子刊:微生物體代謝物增強CAR-T細胞療法殺癌效果

2021/07/30
《Nature》子刊:微生物體代謝物增強CAR-T細胞療法殺癌效果
近期(1日),德國馬爾堡大學(Philipps-Universität Marburg)、符茲堡大學醫院(University Hospital Würzburg)與英國微生物體公司4D Pharma
近期(1日),德國馬爾堡大學(Philipps-Universität Marburg)、符茲堡大學醫院(University Hospital Würzburg)與英國微生物體公司4D Pharma的研究人員發現,腸道細菌Megasphaera massiliensis產生的代謝物可以讓嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法更精準地靶向小鼠實體腫瘤。目前4D Pharma正將其菌株開發成候選藥物。研究發表於《Nature Communications》。
 
研究人員培養Megasphaera massiliensis使其產生短鏈脂肪酸─戊酸鹽(pentanoate)與丁酸鹽(butyrate)兩種代謝物,並將代謝物加入未經修飾的CD8 T細胞,發現可以增強CD8 T細胞在黑色素癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤殺傷力。
 
研究人員接著將代謝物同樣加入CAR-T細胞中,CAR-T細胞是利用基因工程將可辨識癌細胞表面標記的CAR基因裝載到T細胞上,以準確有效殺死癌細胞,而加入戊酸鹽可提高CAR-T細胞的腫瘤殺傷能力。
 
研究人員指出,戊酸鹽和丁酸鹽可增加CD8 T細胞與CAR-T細胞裡,中央細胞代謝感應器mTOR的功能,並抑制第一型組織蛋白去乙醯酶(class I histone deacetylase)的活性,使CD25、IFN-γ和TNF-α增加,以增強抗腫瘤活性。
 
4D Pharma策略長(CSO) Alex Stevenson指出,目前CAR-T療法是一個非常有潛力的領域,但也尚有許多挑戰,CAR-T療法對於血癌的效果較好,其對於實體癌的效果較差。
 
4D Pharma還正在開發一種利用Enterococcus gallinarum的單菌株癌症療法,目前除了進行聯合放療臨床試驗外,該療法還與PD-1檢查點抑制劑聯合治療實體癌,目前與Keytruda聯用已進入臨床二期試驗,而與Bavencio(avelumab)聯用則正在進行臨床一期試驗中。
 
符茲堡大學醫院研究員Maik Luu表示,雖然這些微生物代謝物看起來有朝一日可以用於增進CAR-T細胞療法的療效,但事實上,由於人體細胞可以將該代謝物做為能源利用,因此不太可能直接作為癌症療法。此外,還需要進行更多的試驗才能了解將Megasphaera massiliensis作為微生物體療法是否可讓接受CAR-T療法的患者受益。
 
其他微生物體公司也推出癌症療法,法國的Enterome於7月宣布,已開始進行針對B細胞惡性腫瘤的第二項癌症免疫療法臨床試驗。
 
與4D Pharma不同,Enterome是透過模擬益菌逃離腸道時,記憶型T細胞會靶向細菌特殊的胺基酸序列,將益菌趨回腸道的策略,來開發胜肽療法。Enterome篩選數千個序列,找到與人類腫瘤相關抗原非常相似的序列,並製成癌症疫苗。
 
這些好消息鼓舞了歐洲的癌症免疫治療領域,由於獲批准的CAR-T細胞療法大多是美國公司,加上去年法國Cellectis的CAR-T細胞療法臨床一期試驗,因受試者死亡而暫停,當時重挫了歐洲的T細胞治療公司。
 
參考來源:https://www.labiotech.eu/trends-news/car-t-cell-therapy-microbiome/
 
論文:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1
 
(編譯/李林璦)