李建謀:「免疫橋接」剖析國產疫苗綜效

2021/07/29
李建謀:「免疫橋接」剖析國產疫苗綜效
衛福部食藥署針對我國新冠肺炎(COVID-19)疫苗之緊急使用授權(EUA)審查標準,有意研擬以「免疫橋接」(Immune-Bridging)方式,採用「中和性抗體效價」作為替代性療效指標,以衡量國產
 

衛福部食藥署針對我國新冠肺炎(COVID-19)疫苗之緊急使用授權(EUA)審查標準,有意研擬以「免疫橋接」(Immune-Bridging)方式,採用「中和性抗體效價」作為替代性療效指標,以衡量國產疫苗所誘發的免疫原性(Immunogenicity)結果,是否可與國外已核准EUA的疫苗相當。

然而,單就疫苗激發出的中和抗體是否足以作為新冠疫苗效力的指標,目前各國監管單位對此作法仍有爭議。富禾生醫總經理李建謀以兩大主題進行深度剖析,包含疫苗接種後如何在人體內產生效用,與中和性抗體是否可以代替疫苗防護力。

疫苗產生免疫力綜效 應該要看5種指標

   



疫苗接種後,於體內產生防護力之免疫機制示意圖。(資料來源:SARS-CoV-2 mRNA Vaccines: Immunological Mechanism and Beyond, Feb, 2021)


李建謀解釋,當疫苗打進手臂肌肉後,無論是哪種原理的新冠疫苗,第一關就是遇到接種者體內的─樹突細胞(Dendritic Cells)。樹突細胞會發揮「抗原呈現細胞」(Antigen Presenting Cell, APC)的角色,把新冠病毒的棘蛋白(Spike Protein)在細胞表面呈現出來。

第二關位在「淋巴結」(Lymph Node)。樹突細胞會將抗原呈現給兩種不同的T細胞,分別是CD4 T細胞及CD8 T細胞。其中,「CD4 T細胞」會扮演輔助角色,一部分活化「CD8 T細胞」,讓CD8 T細胞直接去攻擊被病毒感染的呼吸道上皮細胞;另一部分會分化成濾泡輔助T細胞(T follicular helper cell, Tfh),在淋巴結裡面的萌發中心(Germinal Center,或稱生成中心)啟動下一個步驟。

第三關是淋巴結中的「萌發中心」。萌發中心裡面的Tfh細胞,會透過IFNγ和IL-4因子活化B細胞,使其變成具有產生抗體功能的漿細胞(Plasma Cell),漿細胞會產生中和性抗體,是「免疫橋接試驗」最重要的指標。

在血液中游離的中和性抗體,能夠阻擋新冠病毒進入上皮細胞;另外,抗體也可以和遭感染細胞表面的抗原結合,吸引自然殺手細胞(Natural Killer Cell, NK)前來,透過「抗體依賴細胞毒殺」(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC)的機制,殺死被感染的細胞。

免疫橋接前提 可由臨床三期試驗資料或康復者血清中和抗體濃度比較

     


「光是從這整套綿密的免疫機制,我們就可以理解到,樹突細胞、CD4 T細胞、CD8 T細胞、NK細胞到中和性抗體都是重要的防護力指標。」李建謀說。

例如,曾經有科學家以動物實驗比較,體內無法產生中和性抗體的實驗鼠,和有中和性抗體,卻無法活化CD8 T細胞的實驗鼠,在感染新冠病毒後的死亡率竟然都很高。

「這就代表,要達成有效的免疫防護力,這些指標缺一不可。如果只將中和性抗體當成依據,並推論其他指標也有連動的效果,這樣的作法,坦白說非常危險。」李建謀說。

根據由David S. Khoury等人於5月17日發表在《Nature Medicine》,分析國際上已獲EUA資格疫苗防護力的學術文獻,李建謀指出,他們所做的「免疫橋接分析」,是以三期臨床試驗數據支持。

「用來分析關聯性的保護力(Protective Efficacy)數據,是透過臨床數據實際去看受試者從重症恢復到輕症,或是從致死威脅中脫離的過程;若只看健康的人在接種疫苗後的資料,那樣的血清學數據很難代表完整的保護力。」李建謀說。

個人免疫力也會影響到疫苗綜效?!

「目前無論是mRNA疫苗、次單位重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗或是減毒疫苗,在臨床保護力的效果都有一定成效。不過,即使接種了疫苗,在每個人身上能產生的效果還是會有差異,追根究柢,這還是個體免疫力差異的緣故。」李建謀說。

李建謀認為,決定疫苗綜效的關鍵,是身體固有的免疫機制。「疫苗是在不會致病的前提下,模擬人被病毒感染的過程。如果感染後為輕症,代表身體有足夠的免疫力,這樣的病人在感染前打疫苗也會產生有效的保護力;反之,如果是重症危險族群,因為無法產生有效的免疫反應,那麼這樣的病人,即便在感染前進行疫苗接種,也可能再度染疫。」

在疫苗引起複雜的免疫反應中,樹突細胞扮演吹哨者的角色,能夠利用病毒抗原(棘蛋白)的呈現,來吹響免疫反應。如果接種者樹突細胞的活性不夠,那麼無論是接種疫苗或感染病毒,都會影響到身體後續的「抗疫」效果。

「因此,面對新興傳染病,在疫苗還未開發出來前,最根本的保護策略,還是要了解自身免疫力的完整性,並維持良好的免疫力平衡。」李建謀說。

目前,富禾生醫也將針對未來SARS-CoV-2的疫苗,開發出一種將mRNA和特殊樹突細胞整合的免疫細胞疫苗製劑。此免疫細胞疫苗技術在癌症疫苗行之有年,它不必用到製造困難的載體來包裹mRNA,且整合了mRNA能夠針對抗原序列快速應變的特性,加上樹突細胞在抗原呈現扮演的重要角色。

未來,透過這種方法,我們可以在體外完成細胞處理,打入患者體內,讓他們能在最短的時間內獲得足夠保護力。我們也期待,此種細胞療法,將能成為未來對抗新興傳染病或是癌症的有效策略。」李建謀說。