Session 10:唐獎三得主揭開細胞激素免疫療法前世今生

2021/07/23
Session 10:唐獎三得主揭開細胞激素免疫療法前世今生
今(23)日,2021亞洲生技大會(BIO Asia Taiwan)邁入第三日,論壇10(Session 10)以「細胞激素療法的進展(Advances of Cytokine-based Thera
今(23)日,2021亞洲生技大會(BIO Asia Taiwan)邁入第三日,論壇10(Session 10)以「細胞激素療法的進展(Advances of Cytokine-based Therapeutics)」為主題,邀請到2020唐獎生技醫藥獎三位得主─英國牛津大學教授馬克.費爾德曼(Marc Feldmann)、美國科羅拉多大學總校教授查爾斯.迪納雷羅(Charles Dinarello)以及日本大阪大學前校長岸本忠三(Tadamitsu Kishimoto),分別介紹IL-1、TNFα、IL-6等細胞激素相關免疫療法的研發歷程與應用。此外,也邀請到中國醫藥大學校長洪明奇分享其PD-1的研究,其以創新聯合療法、檢測技術來對抗PD-1耐藥性,實現精準免疫治療。
 
中研院生醫轉譯研究中心主任吳漢忠開場介紹,唐獎堪稱「亞洲諾貝爾獎」,由尹衍樑榮譽博士於2012年12月成立,旨為鼓勵世人重新省思永續發展的中庸之道。

Marc Feldmann:拯救類風濕性關節炎 抗TNF-α療法十年暢銷

 
英國牛津大學(University of Oxford)名譽教授Marc Feldmann,介紹了阻斷腫瘤壞死因子(TNF)的類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)免疫療法,及其發展歷程與未來發展方向。
 
類風濕性關節炎是一種慢性發炎疾病,由於發炎與免疫細胞的攻擊,使關節與骨頭嚴重受損與變形。在1980年代,Feldmann團隊從多種促進發炎的細胞激素中,發現TNF-α在類風濕性關節炎之中扮演重要角色。在進一步研究中,Feldmann團隊以動物實驗模型證實,以抗體抑制TNF-α就能減少發炎症狀。
 
1990年代,Feldmann團隊與藥廠合作,以臨床試驗證實抗TNF-α的單株抗體infliximab,對類風濕性關節炎患者有顯著的治療效果,而infliximab在1998年成功獲批上市。後續,Feldmann團隊又發現,抗TNF-α抗體合併使用免疫抑制劑(methotrexate),對於類風濕性關節炎的治療效果更佳。
 
Feldmann表示,其研究為抗體藥物帶來革命性轉變,抗TNF抗體是第一個大獲成功的單株抗體療法,適應症不只類風濕性關節炎,還擴大應用於僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)、斑塊型乾癬(plaque psoriasis)等。從2012年到2020年,抗TNF抗體都是最暢銷的藥物類別,近年的銷售額約為每年300至400億美元。
 
Feldmann提出,抗TNF-α療法的未來發展,是與其他抗體藥物合併使用,以進一步提升療效,如抗TNF-α加上抗血管新生因子(anti-VEGF),或是抗TNF-α加上抗纖維母細胞(anti-fibroblast)。
 
此外,TNF-α有兩種受體TNF-R1與TNF-R2,目前研究發現選擇性阻斷TNF-R1可進一步增強治療效果,Feldmann正在開發更具專一性的抗TNF-R1藥物。

Charles Dinarello:抑制IL-1免疫療法的發炎疾病豐富應用

 
美國科羅拉多大學(University of Colorado)總校教授Charles Dinarello分享了他對於介白素-1 (IL-1)的研究歷史,以及目前IL-1抑制劑在發炎疾病中的廣泛應用。
 
Dinarello分享,對於介白素-1 (interleukin-1, IL-1)的研究,起於1943年科學界開始尋找引起發燒反應的內生性熱源蛋白質(endogenous pyrogen,後改稱白血球熱源蛋白質leukocytic pyrogen)。他在尋找的過程中,於1974年鑑定出兩種引起發燒的蛋白(即後來的IL-1α和IL-1β),於1977年純化出IL-1β,並於1984年選殖(cloned)出IL-1α和IL-1β的cDNA。
 
Dinarello表示,IL-1是調控免疫與發炎反應相當重要的細胞激素,搶佔IL-1受體的拮抗劑anakinra和阻斷IL-1β的單株抗體canakinumab等免疫療法,在臨床上已有非常豐富的應用,包含許多常見的急性和慢性發炎疾病,如類風濕性關節炎、自體免疫聽力損失、難治型急性痛風、失償心衰竭(decompensated heart failure)、第二型糖尿病血糖控制、第一型糖尿病胰島素阻抗、乾眼症,甚至癌症。
 
Dinarello舉例,研究發現糖尿病病患接受IL-1抑制劑治療後,發炎情況獲得明顯改善;已發生心肌梗塞之病患,接受IL-1抑制劑後可降低復發率。
 
最後,Dinarello分享,在這次新冠肺炎疫情中,IL-1抑制劑也發揮作用:對於呼吸衰竭的新冠肺炎病患,使用IL-1抑制劑可有效降低死亡風險。

岸本忠三:IL-6抗發炎 從自體免疫疾病走到治新冠

 
IL-6教父、日本大阪大學前校長岸本忠三以「細胞激素IL-6: 從類風濕性關節炎治療至CAR-T療法和COVID-19疾病」為題,分享他從1986年發現IL-6是調節抗體產量的細胞激素,進而純化並選殖出IL-6及其受體,並自此開始鑽研IL-6的機制與作用至今的成果與歷程。
 
岸本忠三並指出,IL-6過度產生和許多發炎性疾病的成因有關,如心臟黏液瘤(Cardiac myxoma)、卡斯爾曼氏症(Castleman disease)、類風濕性關節炎、幼年型特發性關節炎(JIA)以及許多自體免疫疾病。
 
接著,岸本忠三開始研究製備出抗IL-6受體抗體,他分享,首位使用IL-6受體抗體治療的患者為卡斯爾曼氏症患者,未治療前該患者的每天發高燒,且C反應蛋白(CRP)居高不下,但治療後,體溫降至正常且血中CRP降低至0 g/dl,IgG濃度也下降。
 
岸本忠三分享,在另一個5歲的幼年型特發性關節炎案例中,同樣可以看到使用IL-6受體抗體治療18個月後,高燒減退且所有症狀都消失,並健康成長到現在就讀高中。
 
岸本忠三進一步研發出IL-6受體抑制劑─安挺樂Actemra® (tocilizumab),可在不影響CAR-T療法效果下,治療白血病患者因CAR-T療法所引發的副作用細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome, CRS)。
 
岸本忠三分享,利用Actemra治療新冠肺炎(COVID-19)重症患者,可降低患者使用呼吸器和死亡的機率,而比較新冠肺炎與急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、CRS的血清中IL-6含量,意外發現,新冠肺炎患者IL-6產生的量少於ARDS與CRS患者,而與血管凝集相關的PAI-1卻特別高,經Actemra治療後,患者的CRP、PAI-1都顯著下降。
 
6月底,美國FDA和WHO陸續批准Actemra用來治療COVID-19病人的緊急授權使用。可用於對抗新冠肺炎患者因失控造成過度的發炎反應,所誘發的「細胞激素風暴」。

洪明奇:新聯合療法、檢測技術 對抗PD-1耐藥性

 
中國醫藥大學校長洪明奇則與大家分享其研究,他指出,近年來免疫檢查點抑制劑PD-1單株抗體藥物興起,並與許多藥物聯合治療癌症都有很好的效果,包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和肝細胞癌等。
 
洪明奇表示,但是不同類型的癌症對此藥物之反應都不同,總體反應率只有約為20%至40%。
 
洪明奇發現,在腫瘤中,c-MET基因表現會讓PD-L1的表現量下降,導致PD-1抗體藥物治療效果不彰,因此,他便嘗試結合c-MET抑制劑與PD-1抑制劑,便可增加小鼠的存活率70%。
 
洪明奇並研究發現,PD-1的醣基化對於與PD-L1的相互作用扮演關鍵角色,且可能因複雜之醣類型態阻礙臨床PD-1抗體的療效,造成抗藥性。
 
洪明奇便針對PD-1醣基化位點開發單株抗體,相較於現行臨床使用的PD-1抗體藥物,其與PD-1的結合力高出3-4倍,且在動物試驗中可顯著縮小腫瘤大小。
 
洪明奇在近期研究發現,Tyro3表現量過高與患者對PD-1抗體療效不彰有關,更進一步合併Tyro3抑制劑與PD-1抗體療法,可以克服癌細胞對於PD-1抗體的耐藥性,並發表於《J Clin Invest》上。
 
洪明奇還發展出一種可預測PD-L1抗體療效的方法,他指出,目前檢測患者是否具有PD-L1的方法,有50%是偽陰性,因此無法讓患者接受到最適合的療法,但其發展出將去PD-L1醣基化的檢測新技術,可以找出潛在的患者,進行精準的免疫檢查點抑制劑治療。
 
(報導/劉馨香、李林璦)