30年來膀胱癌新藥見光明 IDPs概念新設計迅縮惡性腫瘤

2021/06/29
30年來膀胱癌新藥見光明 IDPs概念新設計迅縮惡性腫瘤
一篇最新發表在《自然通訊》(Nature Communications)期刊論文。愛爾蘭都柏林三一學院(Trinity College Dublin, the University of Dublin
一篇最新發表在《自然通訊》(Nature Communications)期刊論文。愛爾蘭都柏林三一學院(Trinity College Dublin, the University of Dublin)攜手瑞典頂尖學府隆德大學(Lund University),以及為位於布拉格的 Motol 醫院和查爾斯大學(Charles University)和新創公司 Hamlet Pharma 組成跨國研發團隊。
 
研究人員以「固定無序蛋白質」( intrinsically disordered proteins,簡稱IDPs)概念設計出膀胱癌候選藥物,此一新的藥物設計方法可誘導腫瘤細胞快速脫落,在非肌肉浸潤性膀胱癌 (NMIBC) (或稱淺表性膀胱癌)臨床試驗中,不僅看到顯著縮小腫瘤,並且觀察到沒有與藥物相關的副作用,治療被證明是安全的
 
由於30年來針對膀胱癌治療存在未滿足需求,加上膀胱癌是歐洲第五大惡性腫瘤(美國為第四大),超過 80% 的患者即使在手術完全切除後,都依然復發,終生醫療費用支出造成相當大的負擔,因此,此一新候選藥物帶來極大的前景。
 
在過去的三十年,很少有藥物被批准用於治療如NMIBC的非肌肉浸潤性疾病,也因為新藥物供應不足,讓目前治療方式主要仍採取包括注射BCG (卡介苗) 免疫調節藥物,或灌注抗癌化療藥物Mitomycin 或Epirubicin等方式,不但療程複雜,病患也往往承受很大的痛苦。
 
新候選藥物是使用「固定無序蛋白」(IDPs)概念方法所設計,且正好和常見IDPs的藥物設計方向成對比,科學家反而基於蛋白質具有固定、組織良好的 3D 結構下,利用「鎖和鑰匙」(lock and key)概念,將藥物設計為標靶非常特定區域的蛋白質,並使用一種來自人乳成份的複合物- HAMLET,該成分一但到達特定區域時散開,便具有巨大的抗癌能力。
 
(註:35%以上的蛋白質並無完整的3D結構但卻保有其生物功能,這類蛋白質統稱為固有無序蛋白質(intrinsically disordered proteins)。此類蛋白質除了在生物體內的反應,如:信號傳遞、細胞週期調控、生物分子辨識、DNA的轉錄與複製等,佔有重要角色外,它們和神經退化性疾病,如阿茲海默症及帕金森氏症也密切相關。然而,由於固有無序蛋白本身的異質性,傳統的生物物理方法並無法測得其結構特性,因此,發展新的技術以了解固有無序蛋白質的結構特性與傾向,是現今生物物理學及結構生物學裡一個重要的課題。)
 
領導這項藥物結構設計研究工作的三一學院生物化學與免疫學學院副教授 Ken H Mok 博士表示,儘管近年來標靶癌症療法取得了重大進展,但缺乏腫瘤特異性仍然是一個重大問題。目前,仍很少有療法能在不傷害健康組織的情況下殺死癌細胞,而嚴重的副作用也被接受是為生存或治癒的必要代價。
 
因此,從科學的角度來看,這項研究非常令人興奮,目前固定無序的蛋白質構成了人類蛋白質組的 50% 以上,但在某些情況下,其可結合的表面異質性,正好會導致難以標靶的弱點。
 
此外,這個概念也幫助了人們理解為什麼過去使用「鎖和鑰匙」原理設計的藥物,如果遇到不同結構形式的蛋白質,臨床試驗往往就會失敗。因為一旦預設的藍圖發生變化,一種有前途的藥物可能也不會達到預期的效果。
 
他舉例指出,目前COVID-19 蛋白質結構也正在發生類似的快速變化,雖然病毒的刺突蛋白(S 蛋白)本質上不是一種固定無序的蛋白質,但它不斷變化、改變其熱穩定度,或更容易被人類的細胞處理,某種程度上,它也正在實踐透過一種結構的流動來發生變異。
 
Ken H Mok因此表示,「臨床試驗表明,NMIBC膀胱癌患者很快縮小了腫瘤,而且沒有任何副作用。此一全新的分子藥物設計方法,也將為其他治療的開發帶來巨大潛力!」
 
原文出處:
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/tcd-nat062821.php