【封面故事】次世代疫苗鼻噴劑型大勢所趨?防疫、神經用藥新藍海

2021/05/30
【封面故事】次世代疫苗鼻噴劑型大勢所趨?防疫、神經用藥新藍海
8款臨床試驗(含臺灣)、7款臨床前階段,各國鼻噴疫苗開發呼之欲出!

CoverStory | 封面故事   2021 年  Vol.85

防疫、神經用藥新藍海
次世代疫苗鼻噴劑型大勢所趨?

新冠疫苗一年內車拼上路,但仍不足應變疫情威脅!

WHO統計至2021年5月初,全球目前仍有283種新冠疫苗開發中。

無創、方便投藥的鼻噴新劑型,英、美、澳、中等國研發呼之欲出,

8款臨床試驗中、10款臨床前階段(包括臺灣)鼻噴疫苗將搶攻新藍海!

市調資料顯示,全球現有鼻噴疫苗,2020年市場為1.273億美元,

預計2026年將增長到1.982億美元,成長率為7.7%。

鼻噴劑型市場不大,10年來全球僅批准流感四價疫苗FluMist一項。

然而,大勢所趨,防疫、神經藥物應用廣泛,藍海市場仍難以估計!

究竟研發門檻、政策和法規充滿哪些挑戰?又各國哪些廠商仍持續披荊斬棘?

本刊透過國內多位疫苗、藥物劑型、法規專家,帶您一探究竟!

責任編輯:巫芝岳、李林璦

撰文、攝影:巫芝岳、李林璦

採訪整理:巫芝岳、李林璦

美術設計:黃黛鵑

參考資料:市場公開資訊


新冠肺炎爆發後,全球大、小疫苗廠皆拼盡全力開發疫苗。

短短一年,包括美國Moderna、輝瑞(Pfizer)/BioNTech、嬌生(Johnson & Johnson)三家新冠疫苗取得美國食品藥物管理局(FDA)的緊急使用授權(EUA),以及英國牛津大學與阿斯特捷利康(AstraZeneca)共同研發的疫苗在內,總計目前全球已經有11款疫苗(尚有:中國國藥北京、史普尼克五號、中國科興、嬌生、康希諾、中國國藥武漢、Covaxin、EpiVacCoron)投入每天的全球防疫抗戰中。

然而,新冠病毒陸續突變出新的變異株,包括英國新冠變異株B.1.1.7、南非變異株B.1.351、巴西變異株P.1,以及目前已經流出17個國家的印度變種病毒B.1.617等,都依然讓各國政府提心吊膽,疫苗製造商也持續著手應對新冠變異株!

根據疾病管制署(CDC)動態更新數據資料顯示,截至5月5日止,全球疫苗接種總施打人口達11.95億,真正完成全民疫苗施打(≥100%)的國家僅有以色列(121.03%)、阿拉伯聯合大公國(108.99%)。

疫苗接種超過一半人口的國家,也都非世界主要經濟、交通的國家,包括有巴林(76.5%)、馬爾地夫(76.34%)、不丹(62.31%)、卡達(58.00%)、蒙古(50.68%)。

全球各地對疫苗的火急需求,讓拜登政府都大力支持各大藥廠放棄疫苗專利保護的商業考量,讓各地區有機會加入疫苗生產製造,以早日撲熄疫情。

更安全、更有效、更方便的各種新疫苗開發也在各國掀起加速研發的熱潮。根據世界衛生組織(WHO)統計,至2021年5月11日止,全球還有283種新冠疫苗正在開發中,99款疫苗已進入臨床階段。

新冠疫苗「鼻噴劑型」新賽道

其中,由於新冠病毒的入侵途徑是透過呼吸道進攻人體,模擬病毒感染途徑的鼻噴劑型疫苗,在疫情下走入人們的視野中。

WHO統計,來自英、美、澳、中國等(未列臺灣),目前臨床試驗中鼻噴新冠疫苗有8款,在臨床前階段也有10款,顯示各國已經投入新型鼻噴疫苗這場新賽道。(參見後文)

特別在疫情緊張下,鼻噴疫苗具有無創投藥、便利性的優勢,更有望實現在家自己接種疫苗。此外,某些疫苗設計的佐劑(參見生技小辭典)還可誘發鼻腔的黏膜免疫系統,被市場認為是抵禦新冠病毒入侵的絕佳手段,預料未來將有浩瀚的大藍海。

生技小辭典»何謂「佐劑」

佐劑是加在疫苗中的一種物質,它可以提昇抗原免疫原性,甚至引導免疫功能啟動的方向。佐劑的作用活性是藉由延長抗原的作用時間、增強刺激訊息(佐劑可吸附抗原,增加抗原表面積,使其更易於被免疫細胞辨識)、刺激淋巴球增生或調節淋巴球功能而達成。
    佐劑在注射型疫苗中的應用已不罕見,常用佐劑包括4大類:氫氧化鋁或明礬等無機佐劑;用微生物及其產物製成的有機佐劑;人工合成的雙股多核苷酸鏈、異丙肌苷等合成佐劑;以及礦物油等油劑。

前財團法人醫藥品查驗中心(CDE)副執行長林志六醫師直指,「鼻噴劑型最顯而易見的好處,在於其非侵入性的給藥方式。對許多需要頻繁打針使用的藥物,若能改成鼻噴方式,對病人會方便很多,也能提高其用藥的依從性。」

林志六分享,像是糖尿病病人天天使用的注射藥物,就相當值得開發為鼻噴劑型。例如,禮來(Eli Lilly)的鼻噴型升糖素Baqsimi,已在2019年7月獲得FDA批准。

近年,許多公司也開發出中樞神經系統用藥,能從鼻腔給藥並傳輸至大腦。

如FDA核准的中樞神經鼻噴用藥,包括:Dr. Reddy's Laboratories偏頭痛藥TOSYMRA™ (Sumatriptan)、楊森製藥(Janssen)治療困難型憂鬱症(Refractory Major Depressive Disorder)的Spravato (Esketamine)鼻噴劑等。

其次,許多針對鼻腔組織或其周圍部位作用的藥物,若透過鼻噴方式給藥,也能讓藥物傳輸更精確、副作用更低。

例如用於治療高血壓、心律不整、甲狀腺機能亢進症的Propranolol,以及鴉片類止痛劑Butorphanol、Pentazocine和Fentanyl等藥物,都已有證據顯示用鼻腔給藥的效果,較靜脈注射來得好。


前CDE副執行長林志六表示,對許多需要頻繁打針使用的藥物,若能改成鼻噴方式,對病人會方便很多,也能提高其用藥的依從性。(攝影/李林璦)

鼻噴疫苗――黏膜免疫 第一線阻擋病原體

過去以來,民眾即使知道接種疫苗「那一扎」是為了健康的「必要之惡」,對許多會暈針(又稱:針頭恐懼症)的大人,特別是兒童,打針總是讓他們害怕不已。

若某天接種疫苗僅需以「鼻噴」,便不須再以針頭戳破皮膚,將能大幅提升疫苗的普及性。

國內專注於開發鼻噴疫苗的昱厚生技總經理徐悠深也表示,若以鼻噴方式取代傳統注射的疫苗,更能減少針頭醫療廢棄物處理的麻煩。

事實上,「鼻噴劑型」在藥物中早已不是新鮮事,尤其有過敏性鼻炎的族群應相對熟悉――許多類固醇、抗組織胺藥物,都已開發出使用方便、適合局部作用的鼻噴劑型。

徐悠深說明,鼻噴給藥屬於黏膜給藥(Mucosal Route)的一種,黏膜遍佈於我們全身多處,是外界物質進入人體的第一道防線。

生醫小百科»關於「黏膜給藥途徑」

鼻噴給藥屬於黏膜給藥(Mucosal Route)的一種,黏膜遍佈於我們全身多處,是外界物質進入人體的第一道防線。黏膜在人體中所佔表面積廣大,在成年人體內,約有400平方公尺,是一個籃球場那麼大。
    根據2019年發表於藥理學期刊《International Journal of Pharmaceutics》的一篇文獻綜述(Review Article),若針對黏膜給藥途徑來看,共包括:口腔(Oral)、鼻內(Intranasal)、肺部(Pulmonary)、舌下(Sublingual)、眼部(Ocular)、肛門(Intrarectal,或稱直腸給藥)、陰道(Intravaginal)等給藥途徑。
    從鼻腔投予的藥物分子,主要穿透進入體內的途徑包括:跨細胞運輸(Transcellular Transport)、細胞間隙運輸(Paracellular Transport)、受體媒介運輸(Receptor Mediated Transport)及用載體蛋白為媒介的載體媒介運輸(Carrier Mediated Transport)。

「我們已經知道很多病毒或細菌,都是經黏膜感染人類的。」對於新冠或流感病毒,若能在感染的第一線――呼吸道黏膜阻斷病原體,就能更完善保護人體。」徐悠深說。

而從鼻腔構造來看,一位成年人每天會有約12,000公升的空氣流入鼻腔,作為空氣進入的「門戶」,鼻腔具有其獨特的防禦機制,像是有些細胞會分泌特定酵素和抗菌胜肽,不過,不同於口腔等其他黏膜部位,鼻腔的酵素活性(Enzymatic Activity)相對較低。

取而代之的,鼻腔會運用黏膜上的纖毛來清除異物(Mucociliary Clearance),這也是鼻腔分泌黏液,形成鼻涕、並流出鼻孔的一大目的。

由於這項天然機制,透過鼻腔噴入的藥物,平均21分鐘內就會被身體清除而出,因此,藥物必須有獨特的劑型設計,才能抵抗鼻子清除異物的機制,好讓藥效不被影響。

若從藥物從體外進入的角度來看,人類鼻腔由鼻中膈切分為左右兩半(左右兩鼻孔),深入鼻孔後,又可分為上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲三區塊,三區塊功能上同樣都是讓空氣進入肺部行呼吸作用。

這些通道都覆蓋了一層柱狀、具有纖毛構造的上皮細胞,在最前端的鼻前庭(Nasal Vestibule)位置,又佈滿了鼻毛,具有如濾網般的功能,讓空氣中的大型粒子不會被人吸入。

從鼻腔給藥的疫苗和藥物分子,必須通過上述的「重重阻礙」,才能順利進入鼻腔;目前,最常被運用的劑型便是鼻腔噴霧(Nasal Spray)。

典型鼻噴劑所噴出的液滴,大多介於30~120微米間,液滴越大,越容易落在鼻腔前端,反之則能更深入鼻腔。鼻腔內密佈著微血管的區域,主要會將藥物吸收入體內。


昱厚生技總經理徐悠深表示,若以鼻噴方式取代傳統注射的疫苗,更能減少針頭醫療廢棄物處理的麻煩。(攝影/李林璦)

鼻腔免疫力 減少呼吸道感染疾病傳播

隨著科學家對人體越來越深入了解,鼻腔黏膜給藥的可行性與藥品開發不斷浮出水面;其中,疫苗是最備受矚目的領域。

新冠肺炎爆發至今,即便注射疫苗已問世,各國在加速接種的同時,卻仍呼籲民眾應配戴口罩,並保持社交距離。主要原因,在於注射疫苗後,雖可保護人免於發病,但並無法阻擋病毒傳播。

臺大兒童醫院院長黃立民表示,全身性的免疫並不能完全防止局部感染,以及病毒的傳播,這現象過去人類已在百日咳這項傳染病中發現。

生醫小百科»認識百日咳

百日咳是由百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)所引起,細菌侵犯呼吸道後,病人咳嗽會日益嚴重,再感染到肺部時,嚴重會引起抽搐、昏迷不醒,甚至致命。後來肌肉注射的百日咳疫苗研發出來後,發現確實可以控制疾病。

黃立民說,打過疫苗的幼兒成長為青少年或成年後,疫苗保護力減弱了,過了10年後才又發病。原來細菌仍會停留在鼻腔,並沒有減少傳播,只是「不發病」。

「若要防止這種狀況發生,最好是在鼻腔也有免疫力。所以理論上,所有呼吸道感染的病原體,最好都需要嘗試發展鼻噴疫苗。」

他進一步表示,全身性免疫對於某些會「到處跑」的病原體很有用,像是德國麻疹、腮腺炎等,這些也是早期疫苗最成功的幾個案例。不過,當感染的細菌或病毒只會停留在人體局部時,黏膜免疫就比較重要了,如流感病毒,就不太會往血液跑。

黃立民也指出,尤其是在接種新冠疫苗的人還不夠多、病毒仍在大肆傳播時,有鼻噴疫苗幫助,效果將會更好。特別對病毒變異已十分頻繁的流感,發展鼻噴疫苗的空間會更大一些。

此外,健康人體內大約80%的免疫細胞,都和黏膜表層有所互動。擁有豐富黏膜疫苗開發經驗的清華大學醫學科學系教授吳夙欽表示:「透過注射方式給予的疫苗,幾乎無法刺激黏膜免疫,或是效用微乎其微,然而,從黏膜投予的疫苗,卻能同時激發黏膜免疫和全身性免疫。」


臺大兒童醫院院長黃立民表示,全身性的免疫並不能完全防止局部感染,以及病毒的傳播,這現象過去人類已在百日咳這項傳染病中發現。(攝影/巫芝岳)

>>本文節錄於《環球生技月刊》Vol.85,完整報導,請見環球生技月刊官網

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