《Science》揭開新冠病毒感染細胞機制!抑制「核醣體框架轉移」病毒量降千萬倍

2021/05/14
《Science》揭開新冠病毒感染細胞機制!抑制「核醣體框架轉移」病毒量降千萬倍
美國時間13日,蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zürich)、伯爾尼大學(Universität Bern)與愛爾蘭的科克大學(University College Cork)首次揭開了新冠病毒基因體與
美國時間13日,蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zürich)、伯爾尼大學(Universität Bern)與愛爾蘭的科克大學(University College Cork)首次揭開了新冠病毒基因體與核醣體框架轉移(ribosomal frameshifting)之間的交互作用,並發現利用藥物阻止核醣體進行框架轉移,可將病毒複製量降低千倍至萬倍。該研究發表於《Science》。
 
細胞在感染病毒時,核醣體會發生框架轉移的現象,是一種核糖體重新編碼(recoding)的機制,某些病毒(例如冠狀病毒和HIV)會依賴核醣體框架轉移來調節病毒蛋白濃度,因此可以透過靶向此RNA折疊來抑制框架轉移作用,可成為抗感染的藥物靶點,但目前尚不清楚病毒RNA是如何與核醣體互相作用並促進框架轉移作用。
 
研究人員設法捕捉因新冠病毒(SARS-CoV-2)RNA基因體而發生框架轉移現象的核醣體,並利用冷凍電子顯微鏡(cryogenic scanning electron microscopy, cryo-EM)觀察。
 
也因此捕捉到清晰、準確的哺乳類動物核醣體圖像,證實新冠病毒利用偽結結構(pseudoknot structure),驅使核醣體mRNA發生框架轉移,且新生成的病毒蛋白與核醣體會產生特定的相互作用,研究人員還發現,框架轉移的效率取決於終止密碼子的位置。
 
研究人員指出,新冠病毒對於核醣體框架轉移的依賴性可用於開發抗病毒藥物,先前研究指出,有幾種化合物可以抑制冠狀病毒造成的核醣體框架轉移。
 
因此研究人員在進一步實驗中,發現有2種化合物─氟啉酮類(Fluoroquinolone)抗生素merafloxacin與冠狀病毒偽結結構抑制劑MTDB,可以讓病毒複製降低了千倍至萬倍,並且對處理後的細胞沒有毒性。但是,2種化合物中只有merafloxacin是透過抑制核醣體框架轉移減少病毒複製,而MTDB可能是透過不同的作用機制。
 
研究人員指出,病毒需要透過感染細胞才能複製,再感染其他細胞,因此病毒生命週期中的重要步驟就是利用細胞的核醣體,依據病毒RNA基因體產生新的病毒蛋白。
 
而在感染病毒時,核醣體會發生框架轉移的現象,是一種核糖體重新編碼的機制,藉由這個機制會讓正在進行轉譯的核糖體到達某一個特定位置的時候,可以從原來的讀碼框(ORF)以倒退或前進一個核苷酸的方式切換到另一個新的讀碼框,然後繼續在這新的讀碼框中進行轉譯,以產生新的蛋白質。
 
該研究的通訊作者、蘇黎世聯邦理工學院結構分子生物學教授Nenad Ban表示,雖然目前這些化合物還不足以做為治療藥物,但這項研究顯示,抑制核醣體框架轉移對於病毒複製有重要的影響,尤其所有的冠狀病毒都依賴這種框架轉移機制,因此靶向該過程的藥物有助於對抗冠狀病毒感染。
 
參考資料:https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/ez-tah051321.php
 
研究原文:https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/12/science.abf3546
 
(編譯/李林璦)