《Nature》子刊:臺大醫肺癌新研究 去甲基化藥物+特殊T細胞精準殺癌

2021/04/22
《Nature》子刊:臺大醫肺癌新研究 去甲基化藥物+特殊T細胞精準殺癌
今(22)日,由臺大醫院內科部醫師蔡幸真帶領的研究團隊,發表其在12日刊登於知名學術期刊《Nature Communications》的突破性成果。他們透過結合DNA去甲基化藥物、以及人體內的特殊免疫
今(22)日,由臺大醫院內科部醫師蔡幸真帶領的研究團隊,發表其在12日刊登於知名學術期刊《Nature Communications》的突破性成果。他們透過結合DNA去甲基化藥物、以及人體內的特殊免疫「伽瑪-德爾塔(γδ) T細胞」,找出治療肺癌的新策略,未來極有希望應用在臨床治療上。
 
研究團隊解釋,γδ T細胞是一種介於先天與適應性免疫系統的免疫細胞。它和傳統的T細胞不同,在辨識腫瘤時不會受到白血球抗原(HLA)的配對限制,且具有迅速的反應能力。然而,體內的γδ T細胞數目稀少,且缺乏強化γδ T細胞與癌細胞交互作用的方法,因此過去被認為臨床應用性有限。
 
另一方面,DNA去甲基化藥物,在臨床上已被核准用來治療血癌。此類藥物藉由去除DNA上的甲基化修飾,全面性的調控癌細胞內的基因表現,並可改變癌細胞表面的各種抗原蛋白表現量,但是此藥物對於固體癌(例如肺癌)的療效不明,其所造成之表面蛋白變化是否會影響免疫細胞之作用並不清楚。
 
在此最新研究中,研究團隊發現,肺癌細胞經過DNA去甲基化藥物decitabine治療後,會重整細胞骨架排列,並增強癌細胞表面黏附分子的表現,在γδ T細胞與癌細胞之間形成穩定的「免疫突觸」,大幅提高γδ T細胞的精準殺傷力。
 
研究團隊經過多種體外細胞與動物實驗測試,證實以DNA去甲基化藥物治療肺癌細胞後,可顯著的增強γδ T細胞之腫瘤毒殺作用,並能延長肺癌實驗小鼠之整體存活率。此外,免疫突觸上有一種黏附分子ICAM-1,其與細胞骨架蛋白F-actin的聚合,在去甲基化藥物對於γδ T的增強作用扮演關鍵的角色。
 
他們還進一步分析了數百名國內外肺癌病人的腫瘤組織全基因體後,以大數據運算找到一組含有33個基因的基因印記(gene signature),可以協助預測肺癌病人對於免疫細胞治療的感受性,進而找到適合接受表觀遺傳藥物與γδ T細胞協同療法的病人族群,為精準免疫治療奠定基礎。
 
研究團隊表示,此種細胞療法除了肺癌之外,未來也可能用於治療其他癌症,如大腸癌、卵巢癌等。也可與免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)療法合併使用,或是用於對現行免疫療法有阻抗性的病患。
 
此外,由於γδ T細胞不需透過白血球抗原(HLA)來辨識癌細胞,因此是少數可以應用於異體移植的免疫細胞,細胞來源不限於病人本身;另外,也可以利用基因工程的方式,製成嵌合抗原受體重組γδ T細胞 (CAR-γδ T),將來有助於開發各式創新的免疫治療策略,建立新的癌症治療準則。
 
臺大醫院表示,肺癌多年來一直是國人癌症死因的首位,超過一半以上的病患發現時已是晚期。儘管有化學治療、標靶治療與免疫治療等多種療法,晚期肺癌的五年存活率仍有改善的空間。
 
近年來,癌症免疫療法成為許多晚期肺癌病患的治療新契機。臨床上使用的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors),透過重新活化體內T細胞,來對抗轉移的癌細胞。然而,仍有許多病人對免疫治療的反應並不理想,僅有少部分病人受惠。

研究原文:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22433-4

(報導 / 吳培安)