【人物】南臺灣技轉大亨鄭添祿 「三神器」技轉金破億元

2021/04/03
【人物】南臺灣技轉大亨鄭添祿 「三神器」技轉金破億元
現職高醫大研發處研發長、從事抗體研發30年的鄭添祿,手握抗聚乙二醇(Anti-PEG)抗體、抗體鎖、雙功能標靶藥物三項「神器」,至今入袋上億元技轉金。

People | 人物  2021年  Vol.82

埋頭抗體轉譯醫學研發三十載

南臺灣技轉大亨鄭添祿  「三神器」技轉金破億元

現職高醫大研發處研發長、從事抗體研發30年的鄭添祿,手握抗聚乙二醇(Anti-PEG)抗體、抗體鎖、雙功能標靶藥物三項「神器」,至今入袋上億元技轉金,也帶領學生參戰創新創業競賽屢創佳績、拿下約20座獎項。2020年底,他成立了天碩生技,不僅要將創新精神傳授給學生,也要將抗體鎖技術發揚光大。


撰文、攝影 / 吳培安

如何加速將轉譯醫學研究成果落實在產業應用中,成為近年來臺灣生技醫藥產業發展的重要課題;做為學術研究成果的產地,全臺灣各大專院校的生醫/生技科系亦隨之起風,掀起創新創業的浪潮。

位在南臺灣的高雄醫學大學,十幾年來推動創新創業,力道也不輸給北部。而在高醫大產學研發扮演掌舵手、現任研究發展處研發長的鄭添祿,正是一名將轉譯醫學研究成果產業化,同時帶頭衝鋒、提攜後進投身產學鏈結的資深教師。

有著與南臺灣陽光相襯的膚色、富有親和力的鄭添祿,除了教育和研究工作,自稱平日也喜歡看漫畫、打球、下棋、麻將、釣魚和品酒。不過,在轉譯醫學成果上,他可說是不折不扣的狠角色。

鄭添祿從事抗體研發30年、投身逾百項抗體研究主題,最為人津津樂道的,不僅是實驗室年年獲得國家千萬以上經費補助,其在專利授權金上更是戰功顯赫,至今入袋的技轉金上看數億新台幣。


鄭添祿實驗室團隊也積極參與海外生技展會,將「祿」字招牌帶到海外,吸引國際目光。本圖攝於2019年10月日本生物科技展(BioJapan)。(攝影/巫芝岳)

Anti-PEG買家遍及各大藥廠 

博班技轉金百萬入袋

鄭添祿的產學職涯之路,和別人走得很不一樣。約莫30年前,鄭添祿自高雄醫學院醫學技術學系畢業,當時他的同儕都去當醫檢師或是考後醫,但對抗體研發有濃厚興趣、希望能用抗體開發出檢驗試劑的他,毅然決然進入國防醫學院攻讀碩博士學位,師承首位將抗體融合瘤技術帶回臺灣的葉明陽教授。

在博士班期間,鄭添祿和葉明揚當時的博士後研究員(現為中央研究院生醫所特聘研究員)的羅傅倫(Steve R. Roffler),鑽研抗體及其相關的基因工程,並開發出一種抗聚乙二醇(anti-PEG)抗體。

「聚乙二醇(PEG)是一種具有廣泛用途的聚分子,像是保養品、藥膏、藥物賦形劑都有它的蹤跡。在藥物開發上,無論是大分子或是小分子藥物,都可以藉由聚乙二醇修飾,讓藥物變成長效型,例如干擾素或紅血球生成素都已經使用PEG修飾,減少投藥的頻率。」鄭添祿說。

正因為PEG的用途甚廣,因此,相關的抗體市場也很大,一年有超過 600 億美金的市場。透過Anti-PEG抗體,可以定性定量所有聚乙二醇修飾過的物質,除了有利於藥動學研究、了解所開發藥物在生物體內的分布,也可以用在藥物檢驗上。目前,鄭天祿團隊開發出十幾種Anti-PEG抗體,至今已技轉超過500次、全世界百大藥廠幾乎都買過,20年累積下來技轉金已突破兩億。

「當時我跟老闆分技轉金,好像多了一份薪水,一年下來可以分到將近150萬元。」他笑說,「可惜當時跟老闆沒有想到出去開公司,否則可能就是全球第一家做抗PEG抗體的公司了!」

「抗體鎖」解決副作用 

靈感來自《火影忍者》!

取得博士學位後,鄭添祿在2001年8月,順利在高醫大擔任助理教授,當時他的研究主題是專一性分子造影探針的研發。不過,雖然登上了《Journal of Nuclear Medicine》、《Radiology》等該領域知名期刊,但正因為專一性太高了,有興趣合作的業者評估後認為市場太小,合作開發的意願並不高。

五年後,全球吹起抗體藥物狂熱,已經累積十幾年抗體經驗的他決定轉向,鎖定了全世界抗體藥物尚待解決的副作用問題,並聚焦在自體免疫疾病的抗體上,例如類風溼關節炎、克隆氏症等。

「如果抗體在進入生物體後、就把抗原都抓光,可能反而會產生副作用。」鄭添祿舉例,治療類風濕性關節炎治療相關的全球熱銷藥Remicade,因為其作用對象TNF5α是免疫系統中重要的發炎因子,因此,造成免疫力下降的副作用,2018年就失去高達13億美元的銷售額!

此外,也有些藥物臨床試驗失敗的原因,是因為副作用過強,例如治療慢性血癌的Anti-CD28抗體,就可能會因為造成免疫風暴、甚至致死,目前已累積多達123種抗體株失敗。

「因此,最好可以開發出一種『抗體鎖』增加抗體的選擇性、降低副作用,讓抗體只在需要治療的部位發揮作用。如此一來,將能為抗體藥的產業應用帶來復活、增值、甚至新生的產業應用。」

然而,抗體鎖的研發並不順遂。直到某次鄭添祿翻閱日本漫畫《火影忍者》,看到書中角色被形似英文字母「H」的巨大柵欄箝制住的畫面,就讓他聯想到:能不能利用抗體結構上的絞鏈區(Hinge)做成抗體鎖?沒想到一試就成功了!

應用超過10種已上市抗體藥 

10年技轉金約5.52億新臺幣 

「透過基因工程,我們把抗體的絞鏈區移到抗體的頭部,當成抗體鎖。它上頭有蛋白酶切位,對應著疾病區域過度表現的蛋白酶。因此,當抗體移動到疾病的地方時就會活化。」鄭添祿說。

因為抗體鎖能夠針對不同的疾病蛋白酶來開鎖,所以每種抗體鎖都可以申請一項專利,目前已經成功用於超過10種已上市的抗體藥。鄭天祿透露,其抗體鎖技術已經和台灣醣聯生技醫藥公司合作開發,幫助他們降低藥物的副作用。

國外合作方面,2014年底這項技術技轉給美國上市公司,並簽下10年技轉金、共1,780萬美元(新臺幣約5.52億),目前技轉合約已進行到第四年,開始進行多重轉授權(Sublicense)給全球各大藥廠,應用於改善現有抗體藥物的選擇性,預計將有百億美元以上的商機。

除了自體免疫疾病,鄭天祿最近也著手開發免疫檢查點藥物(Immuno-Checkpoint Drugs),鎖定的首要目標是因為副作用過強而臨床開發失敗的藥物項目;次要的目標則是專利過期的藥物,藉由加上抗體鎖,幫助對原藥物會有嚴重副作用的病人得以使用。

雙功能抗體 助腫瘤標靶奈米藥物開發

除了Anti-PEG抗體和抗體鎖,鄭添祿實驗室第三有「錢」景的技術,是利用人類化雙功能抗體改變聚乙二醇-奈米分子的專一性,幫助開發腫瘤標靶新藥。

鄭添祿表示,甲氧基聚乙二醇(mPEG)修飾的奈米藥物(稱為mPEG-NPs),例如微脂體(Liposomes)、微胞(Micelle)被認為是未來的第三代新藥,如果能利用化學方式,將抗體修飾於PEG-NPs,將能夠增進其標靶專一性。

不過,化學修飾法經常會造成修飾上抗體的PEG-NPs產生異質性,例如抗體修飾數目、方向不一等問題產生,限制了其臨床應用性。因此,鄭添祿與研究團隊研發出能將anti-HER2/EGFR scFv抗體,結合在人源化anti-mPEG Fab抗體C端、建構成雙功能抗體的技術。

鄭添祿表示,這種雙功能抗體的anti-mPEG端,能夠以非共價鍵結合各種mPEG-NPs的甲氧基末端,以克服化學修飾的異質性問題,並同時提供mPEG-NPs 獲得結合HER2/EGFR 的專一性,以追蹤HER2或EGFR過度表現腫瘤細胞,進而提升臨床上各種mPEG-NPs腫瘤新藥的開發。

不過,這項技術雖然已獲得台灣微脂體等公司的興趣,但現階段在活體中有相當比率的雙功能抗體會脫落的問題尚待克服,因此,正朝著增加親和力的方向改善。


鄭添祿表示,其開發的萬能抗體鎖技術,可增加抗體對疾病區域之選擇性,並降低全身性副作用。(圖/鄭添祿實驗室提供)

>>本文節錄於《環球生技月刊》Vol. 82

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