《Nature》子刊:BMI1基因新功能解密 有望預防阿茲海默症

2021/03/25
《Nature》子刊:BMI1基因新功能解密 有望預防阿茲海默症
美國時間23日,加拿大Maisonneuve-Rosemont醫院研究中心的分子生物學家Gilbert Bernier發現了BMI1基因的新功能,可抑制大腦衰老,預防阿茲海默症的發生。該試驗結果發表於
美國時間23日,加拿大Maisonneuve-Rosemont醫院研究中心的分子生物學家Gilbert Bernier發現了BMI1基因的新功能,可抑制大腦衰老,預防阿茲海默症的發生。該試驗結果發表於《Nature Communications》。
 
先前研究發現,在阿茲海默症患者的大腦中,其神經元的DNA會分解成G-四股結構(G4),G4是由重複的鳥嘌呤(Guanine, G)序列組成,又稱為鳥嘌呤四股結構(G-quadruplex)。
 
而此次研究中發現,BMI1可防止神經元DNA分解成G4結構,阻止G4結構過度形成損害神經元功能,達到預防阿茲海默症的發生。
 
研究發現G4結構會累積在BMI1表現量降低或染色質放鬆狀態(relaxed)的神經細胞中,包含阿茲海默症的神經元細胞。
 
研究人員利用染色質免疫沉澱-定序(ChIP-seq)分析法,來分析BMI1蛋白質與G4 DNA序列的交互作用。
 
在阿茲海默症的神經元細胞中,G4結構會優先累積在核纖層相關區域(lamina associated domains, LADs)和核仁周圍的染色質中,研究顯示BMI1可能直接或間接影響LAD,而大多數的LINE1位於LAD,因此LINE1序列轉錄抑制應是調節神經元中G4結構形成的主要機制。
 
(編按:LINE1(也稱作L1或LINE-1)是DNA轉座子長散在核元件(Long interspersed nuclear elements, LINEs)的一種,L1約占人類基因體的17%。)
 
研究人員發現,在人類細胞或小鼠感光接受器(Photoreceptor)中,誘導BMI1活性降低會導致異染色質(heterochromatin)鬆弛和G4結構改變,其與阿茲海默症的神經元表現出的特徵相似,剔除BMI1的老化小鼠會發展出早衰、阿茲海默症行為與神經病理上的特徵。
 
研究人員表示,這次研究是首次揭示了在人類神經元細胞中,如何形成G4結構DNA序列,以及其性質、調控機轉與失調所造成的生理影響,未來有望進一步將研究應用於肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症(FTD)、Tau蛋白質​相關之神經退行性疾病(Tauopathies)的治療開發。
 
參考資料:https://www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210323150750.htm
論文:https://www.nature.com/articles/s41467-021-22129-9

(編譯/李林璦)