《Nature》子刊:哈佛「奈米抗體」精準調控蛋白質修飾 助癌症、糖尿病研究

2021/03/17
《Nature》子刊:哈佛「奈米抗體」精準調控蛋白質修飾 助癌症、糖尿病研究
近(8)日,哈佛大學(Harvard University)生化學系科學家,發表了其利用一項由「奈米抗體」(nanobody,或稱單域抗體)引導的技術,精準調控蛋白質的醣基化修飾,來研究當生物體特定蛋

近(8)日,哈佛大學(Harvard University)生化學系科學家,發表了其利用一項由「奈米抗體」(nanobody,或稱單域抗體)引導的技術,精準調控蛋白質的醣基化修飾,來研究當生物體特定蛋白質中加入醣分子時的作用,對研究癌症、糖尿病、阿茲海默症等與蛋白質醣基化相關的疾病,提供莫大幫助。該研究論文發表於期刊《Nature Chemical Biology》。

他們所研究的「O-GlcNAc」修飾,是一項常見的可逆性蛋白質轉譯後修飾(post-translational modification),酵素會將單醣接上目標蛋白質;而不正常的單醣化修飾,已知和癌症、糖尿病、阿茲海默症等疾病有關。不過,由於目前的研究工具,都無法準確調控某一蛋白質的O-GlcNAc,因此難以深入研究這項修飾對蛋白質的作用。

由哈佛化學與生化學系副教授Christina Woo帶領的研究團隊,本次開發出一項新方法,利用奈米抗體,可高度選擇性地控制目標蛋白的O-GlcNAc,即可精準調控蛋白質的醣基化和去醣基化。

(編按:奈米抗體是將一般Y型的抗體移除部分區域,僅保留辨識抗原的區域,為現今自然界中最微小的抗原辨識單元。)

研究人員開發出一項與奈米抗體相連,可去除O-GlcNAc的裂解酶(split O-GlcNAc),稱為「O-GlcNAc橡皮擦」,可選擇性對細胞中的目標蛋白去醣基化。他們先將目標蛋白進行標記(tag),奈米抗體可辨認出該標記,進而讓相連的「橡皮擦」前去目標蛋白,進行去醣基化。

由於奈米抗體需透過黏附在目標蛋白質上來作用,但黏附的動作,可能改變蛋白質結構和功能,而影響研究。

為了避免這項侷限性,Woo表示,他們的工具能「催化性失去活性」(catalytically dead)。該酵素不會影響目標蛋白,且可以控制醣基化與去醣基化,反應是可逆的,不像過去其他研究工具會造成蛋白質永久性的改變。

他們也使用該方法,研究了O-GlcNAc對轉錄因子c-Jun和c-Fos的影響,確定該工具可被妥善應用。

未來,他們也期望透過以「光」調控基因的「光遺傳學」(optogenetics)技術,來控制蛋白質的醣基化與否;或是將奈米抗體換成小分子,藉此推進新的疾病療法。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.nature.com/articles/s41589-021-00757-y

2. https://www.genengnews.com/news/tool-to-modify-sugars-on-undruggable-proteins-may-uncover-new-treatments/

(編譯/巫芝岳)