【新銳公司】源點生技獨家酵素DNA合成法走入科研、醫檢實驗室

2021/02/28
【新銳公司】源點生技獨家酵素DNA合成法走入科研、醫檢實驗室
曾任Illumina核心研發職位的陳呈堯,鎖定全球DNA合成需求的成長趨勢,帶著子弟兵成立源點生技,期待透過獨家酵素DNA合成法,在實驗室就地、及時「列印」想要的序列,把兩星期的時程縮短到兩小時完成。

Company |新銳公司 2020年 Vol. 79

奠基Illumina經驗突破DNA合成限制
源點生技獨家酵素DNA合成法走入科研、醫檢實驗室

曾任職Illumina核心研發職位多年的陳呈堯,鎖定全球DNA合成需求的成長趨勢,帶著子弟兵在臺成立源點生技,期待透過獨家酵素DNA合成法,在實驗室就能就地、及時「列印」想要的序列,把兩星期的時程縮短到兩小時完成。

撰文/吳培安 攝影/巫芝岳

隨著2001年人類基因體計畫(Human Genome Project)解謎人類基因體後,DNA定序(Sequencing)和合成(Synthesis)在生命科學研究、生技醫藥產業中的需求快速崛起。其中,DNA合成能夠廣泛應用在藥物開發、農業、應用生技、奈米科學······等多樣領域。

如今,作為工具的DNA合成技術,已經被視為生技產業中,僅次於酵素的第二大合成需求。單純合成DNA的市場規模約為15億美元,而其應用市場則可高達400億美元。

然而,美國生物技術投資公司Bioeconomy Capital創辦人Rob Carlson卻直指,DNA定序的費用下降近百萬倍,DNA合成的費用卻只下降了數倍速率,兩者下降的速率存在著「百萬倍」的落差,正顯示出DNA合成技術仍有待突破的需求。

曾於美國聖地牙哥DNA定序大廠Illumina任職多年的陳呈堯博士認為,若無法同時將基因合成的費用降得更低,就無法充分發揮合成生物學的潛力。目前在國際上,以研發DNA合成的幾家新創公司,例如:法國的DNA Script、英國的Nuclera Nucleics、美國的Molecular Assemblies和Ansa Biotechnologies,都在募資時表現亮眼。

「透過次世代DNA合成技術的推展,能逐年降低DNA定序和DNA合成兩者之間的成本差距,使DNA合成的技術平台開發和應用更加普及化,這也將是下一波全球生技產業發展的火紅領域。」陳呈堯說。

陳呈堯形容,DNA的「定序」和「合成」,就像是「讀」和「寫」。當兩者得以整合在單一平台上進行時,DNA將不只是可用於生物學應用,甚至可以變成數據資訊的載體,成為實體世界與虛擬世界的媒介。

因此,他在去(2019)年7月帶領一群實驗室的子弟兵,一起創立了源點生物科技股份有限公司(YUANDIAN BIOLABS CO. LTD.)。目標是以其「次世代DNA合成」(Next-Generation DNA Synthesis, NGDS)技術平台為核心,針對生命科學實驗室和臨床醫學檢驗需求,開發DNA合成儀。

美國經驗+獨家技術 師徒一心創立公司

陳呈堯博士曾任職於國際生技大廠Thermo Fisher、Illumina及國立成功大學醫學院。任職於Illumina期間,陳呈堯曾因帶領蛋白質工程團隊,開發出一系列的新型試劑與周邊的相關技術,改進了MiSeq、NextSeq、HiSeq2500和HiSeq X-Ten等多種定序平台的化學系統,而獲得2013年度Illumina創新貢獻獎(Illumina Innovation Award)。

陳呈堯表示,他在美國多年開發DNA定序技術的學經歷,使他萌生出自行研發下一世代DNA合成技術的想法。即使是2016年年初,他從美國返臺後進入成功大學醫學院醫學檢驗生物技術學系任教,也不曾放下這個夢想。

「在成大任教的三年半期間,我在實驗室裡,教出一群非常優秀的年輕學子。」陳呈堯笑著說,正逢近年臺灣在生技產業的擴大投資發展,他在和學生討論自己的創業理念與想法後,遂帶著曾指導的碩士班學生、實驗室研究助理,決定離開穩定舒適的學術圈,一同出來創業。

於是,源點生技選定清華大學創新育成中心落腳,建構了一間空間不太大、各種儀器卻相當完善的蛋白質工程實驗室。在這裡,源點生技的成員正陸陸續續開發出新一代的DNA合成酵素與試劑,蓄勢待發地等待一鳴驚人的一刻。

DNA合成未來式–直接在實驗室「列印」

源點生技的技術核心,是利用團隊所研發的創新酵素法DNA合成(Enzymatic DNA Synthesis)反應,能夠快速合成指定的DNA序列,未來甚至可以開發為概念類似印表機的合成儀產品,直接擺在客戶的實驗室內使用。

「這種合成反應,是利用改造的DNA移轉酶(Transferase),以及可逆的3'端化學修飾過的去氧核醣核苷酸(Reversible Terminator Nucleotide),快速進行單股的DNA合成。」陳呈堯說。

陳呈堯解釋,整個DNA合成反應,分為簡單的兩個步驟:添加3’修飾的去氧核醣核苷酸(A、T、C、G),以及去氧核醣核苷酸上3'端化學修飾的切除。這兩樣步驟的快慢,決定了合成效率的高低。

「由於使用的去氧核醣核苷酸,有化學的保護基團,可以進一步避免DNA移轉酶添加多個去氧核醣核苷酸。所以,在每一次的DNA聚合反應後,DNA移轉酶只能添加一個特定的A、T、C或G去氧核醣核苷酸。」他說。

在進一步去除3'端修飾的化學基團後,DNA移轉酶就可以繼續添加下一個特定的去氧核醣核苷酸。如此周而復始,便可以一步一步地合成所需要的單股、特定序列的DNA片段。

「目前在技術研發上,一方面持續優化去氧核醣核苷酸的添加效率;另一方面,我們也同時最佳化化學修飾的切除條件。」陳呈堯說。

二星期變成二小時 源點:更安全、更快合成DNA

陳呈堯指出,傳統的化學法使用有毒的有機溶劑和強氧化劑、對使用者和環境都可能造成潛在的危害。

「源點的酵素法DNA合成法,屬於無毒的一般生化反應,對使用者和環境都是無害的,所以未來源點的類印表機快速DNA合成儀,可以廣泛的在一般的實驗室使用,讓DNA合成更普及化。」陳呈堯說。

此外,陳呈堯表示,目前市場上以傳統化學法為基礎的DNA合成商業模式,仍然相當勞力密集且曠日費時。

使用者在設計完所需的DNA序列後,必須上網輸入、訂購個人所需的DNA片段序列。DNA合成廠商接到訂單的DNA序列後再進行合成,待DNA生產完畢後,合約廠商再通過郵寄或包裹的快遞服務送回使用者手中。

「整個流程通常需時1~7個工作天,如果合成的DNA長度更長,或是需要做化學修飾,耗費的時間更可長達兩、三個星期!我們希望可以改變這種低效率且耗時的商業模式,把這個過程縮短到二小時內完成。」陳呈堯說。

「目前,我們已經可以穩定地透過這項技術,合成10個以上核苷酸鹼基(Nucleotide Bases)的單股DNA。接下來我們也會持續朝著年底,可以合成30個核苷酸鹼基DNA的目標邁進。」

陳呈堯表示,在未來的全球布局上,源點生技也已經陸續申請了幾項全球性專利,且今年年底前,還會持續申請其他核心技術全球性專利。

 

>>本文節錄於《環球生技月刊》Vol. 79

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