《PNAS》揭密阿茲海默症tau形成機制

2021/02/26
《PNAS》揭密阿茲海默症tau形成機制
美國時間22日,波士頓大學醫學院(BUSM)研究揭示,造成阿茲海默症的寡聚型態tau蛋白形成機制,其與RNA結合蛋白TIA1會形成液滴並產生毒性,同時,也提供可篩選出抑制有毒tau寡聚物形成的新療法的
美國時間22日,波士頓大學醫學院(BUSM)研究揭示,造成阿茲海默症的寡聚型態tau蛋白形成機制,其與RNA結合蛋白TIA1會形成液滴並產生毒性,同時,也提供可篩選出抑制有毒tau寡聚物形成的新療法的契機。該研究發布於《PNAS》。
 
Tau蛋白是一種微管相關蛋白,有助於穩定大腦神經元,但當其發生缺陷、不穩定時會形成寡聚型態的tau蛋白沉積,導致阿茲海默症發生。而TIA1是與肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS),以及阿茲海默症遺傳相關的RNA結合蛋白之一。
 
這項研究是立基於生物學的新興領域─相位分離(phase separation),蛋白質會像醋中的油脂一樣形成液滴,研究人員發現,RNA結合蛋白TIA1會形成液滴,構成寡聚型態tau蛋白。
 
研究人員發現,TIA1會選擇性地刺激tau蛋白形成寡聚型態,而其他RNA結合蛋白則不會。此外,將tau與TIA1混合會產生對神經元非常致命的tau蛋白寡聚物,這也揭示了有關tau蛋白毒性的問題,同時,也提供機會可篩選出抑制有毒tau寡聚物形成的化合物。
 
研究人員合成純的蛋白質,將多種蛋白質混合後,研究人員於顯微鏡下看到其形成許多小液滴,尤其是tau會與TIA1形成較大的液滴,但不會與其他蛋白質形成液滴。
 
先前的研究顯示,重組tau在陰離子聚合劑(包括RNA)的存在下,在體外容易形成寡聚物和纖維,但是生成的tau寡聚物毒性不高。此次研究發現,與TIA1一同產生的tau寡聚物其毒性更大。
 
接著,研究人員也量測這些液滴中,有毒tau寡聚物的含量,發現TIA1中含有許多tau寡聚物。
 
BUSM藥理學和實驗藥物治療學系教授Benjamin Wolozin指出,tau和TIA1在阿茲海默的病理學中同時出現,他認為,這項研究可用於推動新藥發現,識別並阻止tau寡聚物形成。
 
參考資料:https://medicalxpress.com/news/2021-02-biochemical-responsible-toxic-tau.html
 
論文:https://www.pnas.org/content/118/9/e2014188118

(編譯/李林璦)