中研院解蛋白質不穩定致智能障礙機制 登《Science》子刊

2021/02/19
中研院解蛋白質不穩定致智能障礙機制 登《Science》子刊
近(9)日,美國沙克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的研究人員,解開了「磷酸化組氨酸」(phosphohistidine)這項難解蛋白質修飾的多

(19)日,中央研究院宣布,其生物化學研究所和細胞個體生物學研究所的研究團隊發現,人體蛋白質SOX11的不穩定會導致大腦發育異常,並找出可穩定SOX11的機制,提出蛋白質與大腦發育的新觀點。研究成果於12日發表於國際期刊《Science Advances》。

為了找出大腦發育異常的成因,過往學界研究多聚焦於基因轉錄層面,較少探討蛋白質修飾的重要性;而領導該研究的生物化學研究所特聘研究員陳瑞華,和細胞個體生物學研究所副研究員周申如團隊,則從「泛素化」這項可去除過多、受損或突變蛋白質的轉譯後修飾(post-translational modification)下手。

他們發現,遺傳性大腦發育異常、有智能障礙的病人,曾出現去泛素蛋白USP11的變異。(編按:泛素(ubiquitin)為一種蛋白質,多存於真核細胞中,功能為標記細胞中需被分解掉的蛋白質。)

在小鼠實驗中又進一步發現,雖然小鼠缺少USP11時,SOX11蛋白仍可進行基因轉錄,但因其蛋白不穩定,還是會導致大腦發育異常,例如缺少USP11的成鼠,會產生學習記憶和社交情緒等多重障礙。

研究團隊發現,在大腦發育過程中,USP11可抑制SOX11蛋白的泛素化,即讓SOX11蛋白不被分解掉,進而穩定該蛋白的表現。這項穩定機制不但參與了神經生成,也使生成的神經細胞,能移動到正確位置,以建構正常的神經網路。

陳瑞華表示,此研究對大腦發育異常所致疾病的診斷和治療,提供了新的思考方向,未來也可望用來檢測胎兒的大腦發育狀況。此外,更凸顯了USP11穩定SOX11的作用機制,對人類大腦發育的重要性。

本論文第一作者為生化所博士生江尚殷。研究團隊包括生化所林淑妤技師、細生所郭泓志研究員,以及生物醫學科學研究所黃怡萱研究員。

(報導/巫芝岳)