《Nature》史丹福科學家:老化「巨噬細胞」 成認知衰退關鍵

2021/01/25
《Nature》史丹福科學家:老化「巨噬細胞」 成認知衰退關鍵
近(20)日,史丹福大學醫學院(Stanford University School of Medicine)的科學家,解開了為何在老化動物體內,發炎反應會加劇的一項機制;也發現若抑制老化巨噬細胞(m

編譯/巫芝岳

(20)日,史丹福大學醫學院(Stanford University School of Medicine)的科學家,解開了為何在老化動物體內,發炎反應會加劇的一項機制;也發現若抑制老化巨噬細胞(macrophage)中的發炎訊號,能讓小鼠的記憶力「回春」,甚至改善已退化的認知功能。該研究論文發表於頂尖期刊《Nature》。

動物體內常見的免疫細胞——巨噬細胞一但被活化,能量需求會急劇增加,因此細胞內「糖解作用」和「氧化磷酸化」兩項能量代謝途徑會增強,已迅速應付免疫反應所需。

史丹福大學神經科學系的研究人員本次發現,隨著動物體的老化,巨噬細胞會關閉這些代謝途徑,導致其無法有效發揮免疫功能,甚至進而損害腦部健康。

過去科學家已發現,隨著年紀增長,多數人體內都會有慢性發炎的症狀;因此,史丹福大學神經科學教授Katrin Andreasson的團隊,針對會同時出現在衰老和神經退化疾病中的發炎訊號蛋白——「前列腺素E2 (PGE2)進行研究。

他們發現,不論是人或小鼠,在大腦與身體其他部位,老化的巨噬細胞中PGE2產量皆會增加;PGE2在活化其受體EP2後,會進而抑制糖解作用和氧化磷酸化,導致細胞能量不足、巨噬細胞功能缺陷,並增進發炎反應。

研究團隊又進一步發現,若抑制大腦外部骨髓中的PGE2訊號,不但能讓高齡小鼠的細胞能量(cellular bioenergetic)狀態、全身和大腦發炎反應、海馬迴突觸的可塑性、空間記憶等,會隨著年老而衰退的生理狀態「回春」,甚至可恢復高齡小鼠的認知功能。

不論是透過基因改造,降低巨噬細胞中EP2的量,或是以藥物抑制EP2,都能改善巨噬細胞的代謝功能、減少發炎並恢復認知能力。

Andreasson表示,這項研究顯示,即使是改變大腦外部的骨髓細胞,也會對大腦產生深遠的影響;目前他們所使用的化合物,雖仍未獲批用於人體,但仍為相關藥物開發商提供了新的思考途徑。

此外,他們再深入研究了老化巨噬細胞後發現,這些細胞會儲存肝醣作為能量儲備,但似乎並不會因缺乏能量而動用這些儲備肝醣。

研究人員推測,由於目前已知大腦中的微膠細胞(microglia) (相當於體內巨噬細胞角色)若老化,將更容易對因發炎而產生免疫反應;因此,或許這些儲存的肝糖也可用於增強免疫反應。

該假設雖未獲得證實,但由於已有研究顯示,高齡者大腦中的免疫反應加劇,可能是導致阿茲海默症等神經退化疾病的原因之一,因此對於巨噬細胞儲存肝糖的目的,仍相當值得探討。

參考資料:

1.論文原文:https://www.nature.com/articles/s41586-020-03160-0

2.https://www.nature.com/articles/d41586-021-00063-6