《Nature Cancer》腦損修復導致腫瘤生長?! 單細胞RNA定序揭秘腫瘤幹細胞新亞群

2021/01/06
《Nature Cancer》腦損修復導致腫瘤生長?! 單細胞RNA定序揭秘腫瘤幹細胞新亞群
近(4)日,多倫多大學(University of Toronto)科學家發表的一項研究,透過單細胞RNA定序等技術,找出過去未曾發現的腫瘤幹細胞亞群(subpopulation),並指出在神經膠質母

編譯/巫芝岳

(4)日,多倫多大學(University of Toronto)科學家發表的一項研究,透過單細胞RNA定序等技術,找出過去未曾發現的腫瘤幹細胞亞群(subpopulation),並指出在神經膠質母細胞瘤(glioblastoma)中,該亞群與創傷修復相關,未來有望成為新的治療標靶。該研究刊登於期刊《Nature Cancer》。

神經膠質母細胞瘤是一項治療上相當棘手的腦癌。研究團隊發現,該腫瘤的腫瘤幹細胞——膠質母細胞瘤幹細胞(GSC)中,有一群特殊亞群具有發炎反應的分子特徵,且與患者腫瘤內其他幹細胞混合生長。

這些證據顯示,某些膠質母細胞瘤是在正常的組織癒合過程中形成,並因突變而「脫軌」發展為癌細胞;而這些突變可能早在患者出現症狀的好幾年前,就開始發生。

由於傷口癒合是一項須不斷產生新細胞的過程,研究顯示,一旦這些突變細胞出現,細胞會無法停止分裂繁殖,進而導致腫瘤生成。

他們透過單細胞RNA定序、CRISPR–Cas9基因敲除篩選(dropout screens),和機器學習技術,分析了來自26位病人的膠質母細胞瘤幹細胞。為了獲得足夠的細胞量進行分析,他們也在實驗室進一步擴增了細胞,最終共進行了將近7萬個腫瘤幹細胞的單細胞RNA定序。

研究團隊指出,每個腫瘤都具有兩種獨特的分子狀態,分別稱為「發育」(Developmental)和「損傷反應」(Injury Response)兩種不同狀態。由於兩種狀態在患者腫瘤中是混合存在的,因此腫瘤會介於兩狀態間的梯度(gradient)上。

普遍來說,膠質母細胞瘤幹細胞多處於「發育」狀態,而這也是分裂快速的幹細胞會有個特徵。

但在「損傷反應」狀態中,細胞會表現出免疫途徑(immune pathway)的調控,以及發炎反應相關標記物(inflammation marker),例如:干擾素、腫瘤壞死因子-α (TNF)等,即細胞在修復傷口時必經的機轉。

研究團隊也發現,針對處於兩種不同狀態的腫瘤細胞,都能透過不同類型的基因剔除(knock-out)方式,對腫瘤造成影響,進而揭示了一些與發炎有關的分子,可能作為治療標靶。這些標靶是過去從未考慮用於膠質母細胞瘤的。

其數據證實了該腫瘤廣泛的異質性,即每個腫瘤都含有多個腫瘤幹細胞亞群,由於不同亞群在分子組成上也不同,而現有療法因為無法清除所有亞群,因此治療後才如此容易復發。

參與此研究的團隊,包括多倫多大學、加拿大SickKids兒童醫院和瑪格麗特公主癌症中心(Princess Margaret Cancer Centre);研究由細胞和生物分子研究中心的分子遺傳學教授Gary Bader和瑪格麗特公主癌症中心資深研究員Trevor Pugh領導。

Pugh指出,他們現在正在尋找對於位在兩狀態梯度中不同位置的腫瘤,皆能有效的治療藥物,透過設計出能同時去除多個腫瘤幹細胞亞型的藥物,來協助根除癌症。

參考資料:

1.論文原文:https://www.nature.com/articles/s43018-020-00154-9

2.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/uot-bcl123020.php