《Nature》「染色體外DNA」為何導致癌症耐藥性? UCSD:「染色體碎裂」是關鍵!

2020/12/25
《Nature》「染色體外DNA」為何導致癌症耐藥性? UCSD:「染色體碎裂」是關鍵!
近(23)日,加州大學聖地牙哥分校(UCSD)的科學家,解開了一項導致癌症耐藥性的關鍵,這項與「染色體外DNA」(extrachromosomal DNA, ecDNA)相關的機制,也為未來藥物組合的

編譯/巫芝岳

(23)日,加州大學聖地牙哥分校(UCSD)的科學家,解開了一項導致癌症耐藥性的關鍵,這項與「染色體外DNA(extrachromosomal DNA, ecDNA)相關的機制,也為未來藥物組合的開發提供了全新概念;該研究刊登於頂尖期刊《Nature》。

這支由UCSD路德維希癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)教授Don W. Cleveland帶領的團隊,針對常發生於早期癌細胞中的「染色體碎裂」(chromothripsis)突變現象進行研究,且進一步證實,該現象正是導致癌細胞產生耐藥性的關鍵。

「染色體碎裂」是指染色體上多個區域同時斷裂成碎片,再經DNA修復途徑,或異常的DNA複製機制重新組合的過程。該過程會導致基因中天然的腫瘤抑制因子遺失,或是讓致癌基因被擴增,造成細胞進一步癌化。

論文第一作者,博士後研究員Ofer Shoshani表示,他們發現,染色體碎裂會導致某些基因片段遺失,而某些則會成為環狀的「染色體外DNA(ecDNA)

ecDNA存在於染色體之外,且過去研究已發現,ecDNA上的致癌基因表現,遠高於一般線性形狀DNA上的基因表現,且癌細胞ecDNA上「基因擴增」(gene amplification)的現象相當常見。

研究團隊也針對癌細胞對常見化療藥Methotrexate (MTX)的耐藥性進行研究。透過耐藥性癌細胞進行基因定序,他們證實,正是因為染色體碎裂、導致ecDNA形成,才讓癌細胞出現耐藥性,也就是說,染色體碎裂可說是加速ecDNA形成的幫兇,讓癌細胞能快速獲得在險惡環境變化中生存的能力。

Shoshani說,這項研究結果顯示,染色質增生在癌細胞的生命週期中扮演關鍵的角色,也可解釋癌細胞如何因次變得更具侵略性,或產生耐藥性。

Cleveland也表示,染色體碎裂不但是造成耐藥性的關鍵,且這些碎裂染色體要重組時,必須透過DNA修復機制進行,而這些過程都可提供科學家用於設計新的藥物組合,來避免病人產生耐藥性。

(2019)11月,同為UCSD路德維希癌症研究所教授的Paul S. Mischel,也率領團隊解開了ecDNA的「環狀」結構,以及該結構如何促進癌細胞生長、讓癌細胞出現耐藥性的作用機制,當時同樣登上《Nature

Mischel的團隊當時發現表示,正常的線性DNA會被許多蛋白質複合物包圍,並位於細胞核內,必須由許多酶參與複雜的作用機制後,基因才能被轉錄表達,因此其上的許多致癌基因也不一定會被表達;但癌細胞的ecDNA並沒有此限制,因此能快速被啟動轉錄,大量表現其上的致癌基因。

參考資料:

1.論文原文:https://www.nature.com/articles/s41586-020-03064-z#citeas

2.https://www.genengnews.com/news/shattered-chromosome-found-to-promote-cancer-cell-growth/