【新醫療】 臺大陳達慶與陳沛隆 首次證實ABCA4基因突變影響疾病嚴重度性(二)

2020/12/20
【新醫療】 臺大陳達慶與陳沛隆 首次證實ABCA4基因突變影響疾病嚴重度性(二)
過去十幾年間顯微手術與藥物的發展,已大幅改善眼底疾病過去的治療方式,然而,眼底的整體是一個細微而複雜的神經系統,例如像基因性退化這樣的困難疾病,至今仍是醫學的一大難關。

Medi-care+ | 新醫療 2020年Vol. 80

臺灣斯特格氏症家族基因完整分析登上國際期刊

臺大陳達慶與陳沛隆 首次證實ABCA4基因突變影響疾病嚴重度性

撰文/攝影:彭梓涵

臺灣眼科醫療發展–臺大醫院設立最早眼科部

臺灣眼科醫療大約從1865年馬雅各(James Laidlaw Maxwell)醫師來臺開始發展,馬雅各為深受眼疾所苦的臺灣人治癒疾病,並將福音的種子撒在這片土地。

1895年,日本統治臺灣後開始重視眼科診療,並於1897年在臺北病院(現臺大醫院)創立眼科部,並由瀨尾昌索擔任主任,眼科部在當時內、外科統轄整個臺灣醫療體系的時代下首先獨立出來,也成為臺大醫院第三個設立的科別。

見證臺灣眼科史的發展,臺大醫院眼科部也針對不同的病患需求及眼疾分類,積極培養各功能分科的次專科醫師,讓檢查和治療豐富且精細,百年時間的淬鍊亦累積出相當可觀服務量能。

目前,發展方向除了積極引進最先進醫療技術提升醫療品質,在學術研究上也著重眼疾創新治療、基因體醫學及分子生物學層級的研究。

滿足罕見疾病患者需求
前往美國進修  參與眼科基因療法新里程碑

陳達慶也表示,臺大團隊在耕耘視網膜與基因退化相關的眼科疾病上已累積不少經驗,陸續發表的資料除了讓國際能肯定,一個醫學中心能有如此集中的病患族群,更重要的是,我們希望讓國際上看到臺灣本土病患的遺傳性基因全貌,有這樣的平台,未來更可幫助新的治療、臨床、藥品進入臺灣,幫助臺灣、甚至世界上的病人。

為了希望能幫助更多罕見疾病的病人,陳達慶鑽進了這樣專精的研究。他說,過去十幾年間顯微手術與藥物的發展,已大幅改善眼底疾病過去的治療方式,然而,眼底的整體是一個細微而複雜的神經系統,例如像基因性退化這樣的困難疾病,至今仍是醫學的一大難關。想要了解並達到醫療目標,仍需從許多面向紮根。

為此,陳達慶決定進入臺大臨床醫學研究所研讀博士班,在眼科胡芳蓉教授的指導下,期望以自己臨床醫師的背景,進行轉譯醫學研究,並從2014年起,與臺大基因體暨蛋白體醫學研究所陳沛隆所長合作,建構眼科視網膜基因診斷平台。

期間為了更精進這方面的知識,也花兩年的時間到美國進修,他首先前往約翰.霍普金斯大學(Johns Hopkins University, JHU)加入神經科學研究所(Neuroscience Institute)修習視覺神經迴路相關研究,再前往美國哈佛大學(Harvard University)麻州總醫院的眼耳醫院(Massachusetts Eye and Ear Infirmary, MEEI),與基因體中心團隊進行遺傳性視網膜退化的臨床鍛練。

MEEI是許多眼科創新療法研究與試驗的場域,帶領他的學長 Jason Comander 醫師則是全球執行眼科基因治療臨床試驗的大將。

陳達慶說,「當時很幸運的見證了Spark Therapeutics開發的基因療法,通過臨床三期試驗,成功變成正式的醫療藥品。這是一個里程碑,讓努力於其中的人們相信,未來不會只有這個藥,也會有更多的基因患者可以被治療。」

(編按:Spark Therapeutics研發用於治療遺傳性視網膜疾病的基因療法產品Luxturna,於2017年12月獲FDA批准治療雙等位基因RPE65突變相關的視網膜營養不良,成為FDA首個批准的基因療法。2019年Spark Therapeutics則被羅氏(Roche)以48億美元收購,目前在美國之外的全球代理權則是由諾華(Norvatis) 取得。)

在這樣的機緣下,陳達慶也完整學習到從實驗室基因診斷、到臨床上做手術治療、病人追蹤,以及大藥廠在新藥開發上,如何與醫院端接軌進行臨床試驗。

陳達慶說,「這些導師、實驗室都深深影響他,即使推陳出新的創新療法只能受眾一小群病患,但像MEEI建立起的醫療平台,可以為更多患者配對新的療法,患者就有更多機會接受治療。」而這也正是陳達慶目前正在臺大醫院所臺灣患者進行的努力。

他永遠記得,「有位患者在接受基因治療的臨床試驗手術後表示,她非常感謝與感動,認為自己不止是被治癒(Cure)而是得到了希望(Hope),因為參與了創新的療法,她也可以盡一份力,讓同樣疾病患者未來有了被治癒的『希望』。」

持續落實轉譯醫學 為臺灣眼科罕病「看見」與「被看見」

2018年學習有成後,陳達慶帶著在霍普金斯、哈佛的經驗回臺,繼續與陳沛隆團隊合作,把基因診斷使用的次世代定序(NGS)平台建立,一次又一次的改良,完成現在的版本。

目前的快速診斷套組,可在3個月完成患者基因分析,該NGS套組可滿足2/3患者診斷,診斷率和世界頂尖發表的數據相當。

陳達慶也從這些研究數據中發現,幾個臺灣發生率較高的基因突變位點,並同時為這些位點進行研究計畫。他也表示,臺大建立的醫療平台,就像一個循環生態系,病人從分子診斷中看到疾病表現,醫生知道有甚麼病人,就會知道有什麼樣的題材可以進入相對應的臨床研究,例如疾病機轉、治療方向。

當實驗室研究資訊足以藥物開發時,接著就會有機會進入產業界變成產品,產品最終又會回歸醫院,進行臨床試驗,最後開發出的產品讓病患使用。「一路走來,要感謝太多師長前輩的足跡與指導,我們才有機會幫病人做一點事。雖然臺灣在研究方面,不及美國的醫學中心的資源充裕,但從現在到未來,他會持續努力與國際連結,讓臺灣醫療與病患被世界看到。」陳達慶說。

生技小辭典»
斯特格氏症的發生與治療

斯特格病變(Stargardt disease, STGD)是一種眼睛的遺傳疾病,會導致視力漸近性喪失。該疾病影響視網膜,尤其是眼睛後方視網膜中央的感光組織-黃斑(Macular)。斯特格病變好發於兒童與青少年,而多數斯特格病變患者在20歲之前就失明。

黃斑是感光細胞聚集、視功能最敏感的地方,主司中心視力(Central Vision)幫助對焦、看細微事物及辨別顏色。斯特格病變中有90-95%的患者是屬於體染色體隱性遺傳(Autosomal Recessive, AR),其突變位點於ABCA4基因。

ABCA4是使基因性視網膜退化發病的前三名致病基因,具有兩個跨膜結構域(TMD)、兩個醣基化的胞外結構域(ECD)和兩個核苷酸結合結構域(NBD)。ABCA4基因會轉錄出一個特定的視網膜蛋白,即ABCA4蛋白,該蛋白幾乎只存在於視網膜的視桿細胞的圓盤邊緣。

ABCA4蛋白是屬於一種運輸蛋白,當ABCA4基因突變,會使ABCA4蛋白喪失功能,導致視覺循環內的視黃醇(維他命A)無法被轉換並再利用,使得有毒代謝物A2E形成,並累積於視網膜與黃斑,導致視網膜色素上皮層細胞退化與視桿細胞死亡,最終造成患者失明。

目前,尚未有針對斯特格病變治療的藥物獲得批准,根據「ClinicalTrials.gov」上登錄的臨床試驗顯示,現階段在全球範圍內,共有35個針對斯特格病變臨床試驗正在進行。

包括:日本Kubota Vision全資子公司Acucela開發的emixustat hydrochloride(Emixustat)正在進行臨床三期試驗;Alkeus開發的ALK-001、Oxford Biomedica開發的SAR422459等正在進行二期臨床試驗;另外也有幹細胞移植手術、膳食補充劑等臨床試驗正在進行。

臺灣則有仁新醫藥開發的口服藥物LBS-008,該藥先前已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)及歐洲藥物管理局(EMA)的斯特格病變孤兒藥認證(ODD)、並取得美國FDA頒發針對斯特格病變的兒科罕見疾病認證(RPD),目前也取得澳洲藥物管理局(TGA)的臨床試驗通知確認函,獲准針對12-18歲的斯特格氏症青少年病患進行臨床1b/2期試驗。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 80

相關商品
環球生技