【人物】中西醫合併媲美「羅倫佐的油」邱麗珠探勘大腦神經奧秘 十年釀First-in-Class新藥

2020/11/28
【人物】中西醫合併媲美「羅倫佐的油」邱麗珠探勘大腦神經奧秘 十年釀First-in-Class新藥
2019年,臺大醫學院腦與心智研究所、藥理學科所教授邱麗珠榮獲「第15屆永信李天德醫藥科技獎」的卓越醫藥科技獎。邱麗珠著墨於「首創、推翻理論」,逐步挖掘大腦神經機制原理,更進一步應用於臨床。

People | 人物 2020年 Vol. 78

中西醫合併 媲美「羅倫佐的油」

邱麗珠探勘大腦神經奧秘 十年釀First-in-Class新藥

撰文、攝影/李林璦

2019年12月3日,臺大醫學院腦與心智研究所、藥理學科所教授邱麗珠以「發現食慾素(orexin A)調控中樞神經疼痛以及藥物成癮的機轉」榮獲「第15屆永信李天德醫藥科技獎」的卓越醫藥科技獎。一路以來,邱麗珠的研究受到恩師張傳炯院士的啟發,以大膽假設小心求證的精神,著墨於「首創、推翻理論」,逐步挖掘大腦神經機制原理,更進一步應用於臨床。目前,正醞釀市場首見(First-in-Class) 治療偏頭痛、思覺失調、妥瑞症新藥,盼為患者帶來新福音。

臺大醫學院腦與心智研究所、藥理學科所教授邱麗珠一路以來,以大膽假設小心求證的精神,逐步挖掘大腦神經機制,發表多項「首創、推翻理論」的研究,更進一步應用於臨床。


問起如何踏上藥理學研究,「我跟一般學者不同,一開始不是熱愛研究而投入的」,笑開的邱麗珠教授,爽朗、率真的性情不必言喻。

1980年臺大藥學系畢業後,當時沒有醫藥分業,藥師的執業環境不佳,便在因緣際會下擔任時任臺大醫學院藥理學科主任張傳炯院士的助教,甚至在碩士畢業後,她踏入相夫教子的生活。

邱麗珠說,她是為了持續能擔任教職才攻讀博士學位,不過,在出國前往美國德州大學醫學院(University of Texas Medical Branch, UTMB)擔任訪問學者一年期間,邱麗珠進行的研究有別於以往,讓她漸漸從周邊神經系統研究進入腦部神經領域,並以電生理技術研究鴉片類藥物的止痛機制。

電生理學首證壓力致成癮機制

1999年回台後,邱麗珠針對疼痛相關的腦區進行研究,其中,中腦環導水管灰質(Periaqueductal Gray, PAG)腦區是疼痛調節中相當重要的部位。

邱麗珠透過電生理學方法研究PAG與類鴉片受體致效劑Nociceptin的機制,證實全球首個被提出的Nociceptin拮抗劑(Antagonist),其實具有促效劑(Agonist)效果,並釐清了其作用機制。

(編按:Nociceptin又稱orphanin FQ,是一種含17個胺基酸的胜肽,是1994年新發現的一種鴉片類受體 (Opioid Receptor Like Orphan Receptor, ORL) 的內生性促效劑。)

2016年時,邱麗珠團隊透過電生理、神經藥理學、生化學、病理染色等實驗首次證實了,急性壓力會使腦部食慾素神經元被活化,讓菸癮、酒癮、毒癮的癮頭甦醒。

邱麗珠進一步解釋,在急性壓力下食慾素神經元所分泌的食慾素,透過結合腹側被蓋區突觸後多巴胺神經元上的接受器,藉由磷脂酶C及後續的甘油二酯脂肪酶兩種酵素,活化了一連串的訊息傳導路徑,並產生內生性大麻酯。

而內生性大麻酯則導致多巴胺神經元上游的抑制性神經元,無法釋放抑制性的神經傳導素,使多巴胺神經元處在興奮狀態,因此讓癮頭甦醒。

同時,邱麗珠也指出,在這一連串的訊息傳導中,只要有一個訊息傳遞被中斷,成癮的快感就無法持續,因此,若給予食慾素接受器、甘油二酯脂肪酶或大麻酯接受器的拮抗劑,就能阻斷食慾素神經元活性,抑制壓力所產生的藥物成癮復發。

顛覆針灸止痛新機制 降低嗎啡用量

在驗證大麻酯接受器與食慾素的關聯後,2011年,一篇研究針灸可使PAG中GABA濃度降低的論文,吸引了邱麗珠的目光。

在邱麗珠釐清的成癮機制中,食慾素受體活化使內生性大麻酯產生,同樣活化了PAG使GABA的濃度降低。因此,邱麗珠便大膽假設,針灸的止痛機制應與食慾素有關。

行動派的邱麗珠,很快連絡上了中國醫藥大學針灸研究所及中醫藥研究中心陳易宏教授團隊。

陳易宏曾為目前唯一本國際英文實驗針灸的工具書《實驗針灸學》副總編輯,該書由臺灣第一位中醫針灸博士林昭庚主編,他廣邀學者專家編著,希望能對針灸治療疾病的機轉,及其針灸動物基礎研究作系統性的回顧與整理,陳易宏則在其中撰寫針灸治療藥癮及止癢機轉。

邱麗珠表示,以往針灸止痛的機制理論多來自北京大學神經科學研究所榮譽所長韓濟生,其認為針灸止痛是透過分泌腦內啡(Endorphin)來達到緩解疼痛的效果,又因為針灸在臨床上最容易產生安慰劑效應,因此,她在與陳易宏合作進行針灸止痛機制的探討時,實驗設計與執行都加倍謹慎。

邱麗珠在同一個穴位上分為給針通電與給針但不通電,另外又設計了非穴位組給針通電,多種條件的設置下,實驗結果顯示,僅有在穴位上給針並通電才有止痛效果,且可維持1小時。

其後,她又進行了作用機制的實驗,不僅以科學方式證實針灸具有止痛效果,邱麗珠更提出了跟韓濟生假說完全不同的新學說─針灸內關穴透過正中神經刺激下視丘神經元釋放食慾素,使PAG產生內生性大麻酯,降低「抑制性神經元」活性,讓痛覺訊息傳遞過程被阻斷,達到止痛目的。

邱麗珠打算利用這項機制,與安寧緩和病房合作,為癌末病患止痛,降低病患的嗎啡用量。

首創、推翻理論

臺灣研究實力躍上國際期刊

然而,邱麗珠「首創、推翻」的研究,卻往往因學術環境的派閥問題,成為阻撓她論文發表的因素,如成癮機制的證實,邱麗珠原先投到《Nature Neuroscience》卻被拒絕,幾經波折,最後才終於在2016年7月刊登於《Nature Communications》。

針灸新止痛機制,也讓邱麗珠興奮地從2014年4月7號開始,屢屢投稿於知名期刊,卻從《Nature Medicine》、《Neuroscience》、《Science Translational Medicine》、《JCI》…都沒有被接受,歷經了4年半,最終於2018年10月份發表於《PNAS》。

屢次的打擊並沒有讓邱麗珠灰心,反而更讓她積極地嘗試,希望能讓國際看到臺灣的深厚研究實力。邱麗珠表示,也並非是刻意要推翻或挑戰別人的理論,而是實際做了實驗後,才發覺與原先理論不同。

邱麗珠以針灸的止痛機制於2017年獲科技部《未來科技突破獎》、2019年獲財團法人永信李天德醫藥基金會頒發的「第15屆永信李天德醫藥科技獎」,更凸顯其研究的創新性與重要性。

邱麗珠博士 小檔案
現職
  • 國立臺灣大學 醫學系藥理學科暨研究所教授
  • 國立臺灣大學 腦與心智科學研究所合聘教授
經歷
  • 國立臺灣大學 腦與心智科學研究所所長
  • 國立臺灣大學 動物學研究所合聘教授
  • 國立臺灣大學 醫學院附設醫院神經部
  • 國立臺灣大學 醫學系藥理學科副教授/講師/助教
學歷
  • 國立臺灣大學 藥學系學士
  • 國立臺灣大學 藥理學研究所碩士
  • 國立臺灣大學 藥理學研究所博士

>>本文節錄於《環球生技月刊》Vol 78

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