《Cell》揭密新冠細胞激素風暴機制 TNF-α/IFN-γ中和抗體新療法

2020/11/19
《Cell》揭密新冠細胞激素風暴機制 TNF-α/IFN-γ中和抗體新療法
美國時間19日,美國聖裘德兒童研究醫院(St. Jude's Children's Research Hospital)發現了一種治療策略─利用靶向腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-γ(IFN-
編譯/李林璦

美國時間19日,美國聖裘德兒童研究醫院(St. Jude's Children's Research Hospital)發現了一種治療策略─利用靶向腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-γ(IFN-γ)的中和抗體治療,可以預防新冠肺炎(COVID-19)小鼠發生嚴重炎症、肺部損傷和器官衰竭。該研究發表於《Cell》。
 
研究人員發現,新冠肺炎造成的過度免疫反應是透過觸發炎症細胞死亡訊號傳導途徑而產生,患者血液中多項細胞激素的濃度急遽增加,導致細胞激素風暴,進一步導致組織損傷和多重器官衰竭,因此,研究人員針對發炎細胞死亡訊號途徑進行研究,並找出破壞該訊號傳導途徑的療法。
 
研究人員針對新冠肺炎患者體內濃度高的細胞激素進行研究,嘗試了28種細胞激素的組合,發現只有TNF-α和IFN-γ同時作用時,會誘導細胞廣泛凋亡(PANoptosis)。
 
進一步從機制上來說,TNF-α和IFN-γ共同作用可活化JAK / STAT1 / IRF1訊號傳導途徑,誘導一氧化氮產生並驅動caspase-8 / FADD而導致PANoptosis。
 
PANoptosis是一種獨特的細胞死亡類型,具有三種不同的細胞死亡途徑的協調作用,包含細胞焦亡(Pyroptosis)、細胞凋亡(Apoptosis)和程序性細胞壞死(necroptosis)。PANoptosis透過細胞死亡加劇炎症,以導致釋放更多細胞激素和發炎因子。
 
研究人員指出,阻斷單個細胞死亡訊號傳導途徑無法有效阻止TNF-α和IFN-γ引起的細胞死亡,在該訊號傳遞途徑中的蛋白質,如caspase-8和STAT1,對於PANoptosis過程都是必不可少的蛋白質,剔除這些蛋白質可阻止稱為先天性免疫細胞─巨噬細胞發生PANoptosis。
 
此外,研究人員根據這項研究基礎,重新定義細胞激素風暴,為透過PANoptosis引起細胞激素釋放產生發炎性細胞死亡,進一步加劇全身性發炎反應。
 
目前,臨床上會使用靶向TNF-α和IFN-γ的中和抗體來治療發炎疾病。研究人員發現,用TNF-α和IFN-γ的中和抗體治療,可保護小鼠避免因新冠病毒(SARS-CoV-2)、敗血症、噬血球性淋巴組織球增多症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)和細胞激素造成休克而導致死亡。
 
美國聖裘德兒童研究醫院免疫學部門副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士表示,我們研究發現新冠肺炎與TNF-α和IFN-γ誘導發炎性細胞死亡有關,且TNF-α和IFN-γ中和抗體療法是有效的候選藥物,不僅可以治療新冠肺炎,還可以治療其他與細胞激素風暴有關的疾病。
 
參考資料:https://bioengineer.org/in-the-lab-st-jude-scientists-identify-possible-covid-19-treatment/