【產業】唐獎獲頒 「細胞激素」熱門風暴 IL-6 有望COVID-19解方之一!?

2020/10/10
【產業】唐獎獲頒 「細胞激素」熱門風暴 IL-6 有望COVID-19解方之一!?
2020唐獎生醫獎,頒給三位發現不同「細胞激素」的科學家,他們分別發現了TNFα、IL-1及IL-6三大細胞激素所帶來的免疫及發炎反應。這些發現或將是下一個COVID-19解方之一。

Industry | 產業 2020年 Vol. 75

唐獎獲頒 「細胞激素」熱門風暴

IL-6 有望COVID-19解方之一!?

撰文/李冬陽


近期發佈的2020唐獎生醫獎,頒給三位發現不同「細胞激素」的科學家,他們分別發現了TNFα、IL-1及IL-6三大細胞激素所帶來的免疫及發炎反應。COVID-19 疫情臨床顯示,COVID-19 與SARS 類似,致死主因和人體免疫系統的過度反應關係密切,也就是俗稱的細胞激素風暴(Cytokine Release Syndrome, CRS)。這些發現或將是下一個COVID-19解方之一。

 


圖一:唐獎第四屆生技醫藥獎得主左起:查爾斯.迪納雷羅、馬克.費爾德曼及岸本忠三。(圖/唐獎教育基金會網站)

圖一:唐獎第四屆生技醫藥獎得主左起:查爾斯.迪納雷羅、馬克.費爾德曼及岸本忠三。(圖/唐獎教育基金會網站)

COVID-19 全球感染人數已突破1,000萬人,死亡人數也超過50萬人,還在持續增加中。

臨床證據顯示,COVID-19 與SARS 類似,致死主因和人體免疫系統的過度反應關係密切,也就是俗稱的細胞激素風暴(Cytokine Release Syndrome, CRS)。

近年來,傳染病頻傳,大家熟知的SARS、MERS、流感,與如今正在流行的COVID-19,都有研究發現與細胞激素風暴(Cytokine Storm)有關。

雖然,目前沒有證據證實傳染性疾病和細胞因子之間存在著肯定的相關性,但細胞激素風暴因此受到關注,也引來科學界與多家藥廠一股投入「細胞激素」相關研究與藥物開發的風暴。

今年的唐獎生醫獎,就頒給了三位發現不同「細胞激素」的科學家:英國的馬克.費爾德曼(Marc Feldmann)教授、美國的查爾斯·迪納雷羅(Charles Dinarello)教授、及日本的岸本忠三(Tadamitsu Kishimoto)教授,他們分別發現了TNFα、IL-1及IL-6三大細胞激素所帶來的免疫及發炎反應。

而這些發現,或將是下一個COVID-19解方之一。

筆者有幸為亞洲第一個anti-IL-6全人單株抗體新藥:FB704A的開發創始團隊及發明人,也藉由此一機會分享IL-6的科學機理及臨床上未來應用的機會。

IL-6是甚麼?

IL-6 (Interleukin 6)是一種細胞激素,其分子量為26 kDa,由184個胺基酸組成。IL-6可由多種細胞分泌,如由纖維母細胞、單核/巨噬細胞、T淋巴細胞、B細胞、上皮細胞、角質細胞、以及多種腫瘤細胞所產生。IL-6主要生理功能是刺激免疫系統對抗外來物質。

IL-6的應用

岸本教授除了從分子層面發現IL-6及IL-6R在細胞中的功能,並進一步分析IL-6及IL-6R在類風溼性關節炎(RA)等疾病中的關係,1988年,他們又發現到IL-6在RA病人的滑液膜組織 (Synovial Tissues)中會大量表現;1989年亦發現到淋巴結增生症(亦稱卡斯爾曼症Castleman’s Disease)病人的IL-6會大量表現。

根據這些臨床發現,岸本教授與Chugai公司 (中外製藥) 合作發展了第一個anti-IL-6R的抗體 tocilizumab (也就是後來的Actemra®),1997年,Chugai開始將這個抗體用於RA病人,2000年擴展其適應症用於卡斯爾曼症病人。

2003年Chugai授權tocilizumab給 Roche,兩家公司共同發展tocilizumab。2005年tocilizumab在日本上市其適應症為卡斯爾曼症;2009年取得RA適應症核可。目前尚有數十種不同的適應症在臨床測試階段。

值得一提的是,臺大張上淳教授於2013年收治一名H7N9感染的重症病患,即是用tocilizumab 來壓制體內的CRS進而救回病患性命。

筆者於當年(2012~2014)開發FB704A的過程中,亦極力建議可嘗試於CRS相關適應症的開發。2017年,諾華藥廠開發的全世界第一個CAR-T療法──Kymriah,也是要搭配tocilizumab來抑制CAR-T治療病患所造成的CRS。

這也印證筆者及團隊當時藉由科學分析與臨床數據做的推論。

人體與疾病的交互關係是非常複雜的,雖然近期Roche藥廠以tocilizumab進行COVID-19的治療結果似乎不如預期,這與tocilizumab 是IL-6R的拮抗劑(Antagonist)以及給藥時機是否恰當有十分密切的關聯。但無論如何,IL-6機制(Pathway)在CRS上扮演舉足輕重的角色已不須贅述。

COVID-19的反思

新冠疫情發生延伸出許多科學與臨床未知的領域。大部分國家的感染症死亡率也都低於5%,但儘管針對病毒的防堵或清除很重要,但是否是唯一良方?

其實,多數病毒感染造成病患不幸死亡的最大敵人,還是來自自身免疫系統的過度反應,特別是CRS。

CRS亦是身體對抗外來入侵者所需的必要之惡。因此,如何在CRS發生並造成身體器官癱瘓前阻斷CRS後續不良的影響,似乎成為另一種針對COVID-19的解方。

臺灣已有數間生技公司在研發中的產品似乎具有此一潛力,其中silmitasertib的科學數據也發表於《Nature》、《Cell》,並被美國NIH納入COVID-19 計劃中。

期待未來除疫苗預防外,還有減緩或降低CRS所造成不良連鎖反應的藥品問世。COVID-19不會是人類面臨未知感染領域的最後一個例子! 這些未知的挑戰正是身為科學家、創業者、生技公司以及藥廠努力奮戰的源頭!

(李冬陽博士為FB704A發明人;現任震泰生醫/寶泰生醫 創辦人兼執行長)

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 75

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