十年磨一劍!GTEx計畫齊發15篇論文 揭密人類基因調控圖譜

2020/09/14
十年磨一劍!GTEx計畫齊發15篇論文 揭密人類基因調控圖譜
美國時間10日,基因型組織表達(Genotype-Tissue Expression, GTEx)聯盟結束了為期10年、斥資1.5億美元的多機構大型研究計畫,發表了其最後一組研究報告─共15篇論文於《

十年磨一劍!GTEx計畫齊發15篇論文 揭密人類基因調控圖譜(圖片來源:《Science》

https://www.gbimonthly.com/2020/09/79512/
美國時間10日,基因型組織表達(Genotype-Tissue Expression, GTEx)聯盟結束了為期10年、斥資1.5億美元的多機構大型研究計畫,發表了其最後一組研究報告─共15篇論文於《Science》、《Cell》等知名期刊上,介紹了跨細胞類型和組織的遺傳基因調控變異圖譜,並分析這些變異可能影響的疾病風險和病程進展。 

GTEx數據庫已經更新至第八版,其中包括來自838位捐贈者、52個組織、兩個細胞株的17382份樣本。在《Science》發表的第一篇論文中,使用了其中49個組織/細胞株、共計15201個樣本。 

838位捐贈者中,有85.3%為歐洲裔美國人,12.3%為非洲裔美國人,1.4%為亞裔美國人,1.9%為西班牙裔或拉丁美洲裔,男性佔比66.4%。 

透過全基因體定序(whole genome sequencing, WGS),研究團隊共檢測到43066422個單核苷酸突變,並對這些遺傳變異與基因調控之間的關係,利用表現數量性狀基因座(expression quantitative trait loci, eQTL)分析或剪接數量性狀基因座(splicing quantitative trait loci, sQTL)分析,建置不同個體的不同組織中,遺傳變異與基因表現之間的關聯性圖譜,包括對基因表現、剪切、長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lincRNA)、順/反式調節等過程的影響。 

  • 性別可顯著影響基因調控

研究結果發現,性別對基因調控存在明顯的影響,在44個男女均有的組織中,研究人員鑑定出了369種調控基因男女有別,其分佈與組織特異性存在關聯,大部分發現於乳房,肌肉、皮膚、脂肪組織中。但有些突變似乎只在單一性別中存在,例如,在骨骼肌中鑑定到的rs2273535突變與癌基因AURKA調控有關,這種關聯僅存在於男性。 

研究總共發現了58項先前未發現過,男女性別差異導致的基因表現量不同,總體來說,人類有37%的基因在某一類組織中的表現量,會因為性別不同而出現區別。 

其中,男性表現較多的C9orf66基因,則是在本次研究中首次被發現與男性掉髮有關。 

  • 基因表現在組織間具差異 血液不代表其他組織

其次,研究人員對比了不同組織之間的差異,發現基因表現調控效應並不一致,大腦、睾丸、淋巴母細胞株(lymphoblastoid cell line, LCL)、血液以及肝臟尤為特殊,其他大多數組織器官則比較相似。這代表,在對遺傳調控的研究上,血液並不能完全代表其他組織,其他相對容易取得的組織(如皮膚),反而可能是更好的選擇。 

該研究也針對罕見基因突變進行研究,GTEx研究分析了49種組織中可能產生較大影響的基因突變。結果發現,可能對基因表現產生明顯影響的罕見基因突變,在部分的捐贈者組織樣本中竟然超過50種。 

  • 基因變異可能只影響特定組織

德國馬克斯普朗克研究院(Max Planck Institute,MPI) 的Sarah Kim-Hellmuth和紐約基因體研究中心的Tuuli Lappalainen聯合領銜的研究團隊,針對來自GTEx中35種組織、7種細胞類型(脂肪細胞、上皮細胞、肝細胞、角質細胞、肌細胞、神經元和嗜中性細胞)的數據進行富集分析(enrichment analysis),以繪製QTLs,並繪製了不同類型細胞之間相互作用的eQTLs和sQTLs (分別為ieQTLs和isQTLs)。 

最終他們發現3347個蛋白編碼基因和基因間長鏈非編碼RNA (lincRNA)基因具有ieQTLs,987個基因具有isQTLs。而且ieQTLs主要富集在具有組織特異性的eQTLs裡,不同的組織之間不共享,代表著,有很多基因的變異只影響特定細胞類型的基因表現,在其他組織中不起作用。 

  • 端粒長度受組織類型、個體差異、年齡影響

在《Science》的另一項研究中,研究人員分析了人類組織中端粒長度的關鍵因素,發現端粒長度的差異可歸因於組織類型、捐贈者和年齡,其次是種族、吸煙,和已知會影響白血球端粒長度的遺傳變異。例如,在所有組織或特定組織類型中,非洲血統與較長的相對端粒長度有關。 

此外,不同組織類型,其相對端粒長度不同,全血細胞相對端粒長度最短,睾丸細胞相對端粒長度最長。在大多數組織中,相對端粒長度與年齡成反比,這種關係在平均相對端粒長度較短的組織中最明顯。但睾丸、卵巢、小腦、陰道、骨骼肌、和甲狀腺等組織的相對端粒長度,不隨年齡增長而縮短。 

  • 揭密蛋白質代謝與疾病關連

除了基因外,蛋白質的研究能夠幫助我們理解複雜的生理活動。在《Cell》研究中,由史丹福大學的Micheal Snyder率領的研究團隊,量化了32個正常人體組織中與12,000多個基因相對應的蛋白質數據,分析結果發現了許多未曾被發現的組織特異性蛋白質表現,以及很多無法單純從轉錄體數據中得知的生物學奧秘。 

分析結果中尤其值得關注的,是蛋白質與RNA在組織間富集模式的差異。例如在大腦中,豐富的神經傳導物質(Neurotransmitters)和細胞訊號需要大量囊泡運輸蛋白的參與,但是大腦內卻並不會大量表現出相關的RNA;反之,在沒有相應蛋白的組織中卻能夠發現特異的RNA轉錄。 

此外,研究人員還集中分析了不同組織中酵素對代謝調控的作用,以及致病蛋白的富集,這將有助於理解編碼基因突變引起的遺傳疾病,是如何透過蛋白質影響特定組織並引起疾病。 

參考資料:https://www.genomeweb.com/genetic-research/gtex-studies-provide-comprehensive-map-genetic-regulatory-variation-across-cell#.X16nZWgzY2x 

https://www.sciencemag.org/collections/genetic-variation