《Cancer Research》:實體瘤前驅藥 增加腫瘤吸收藥物量達50-100倍

2020/08/26
《Cancer Research》:實體瘤前驅藥 增加腫瘤吸收藥物量達50-100倍
近(24)日,費城兒童醫院(Children’s Hospital of Philadelphia ,CHOP)研發出常用於治療實體瘤,伊立替康(irinotecan)和托泊替康(topotecan)

2020.08.26 環球生技雜誌 / 記者 王棋祺 編譯

近(24)日,費城兒童醫院(Children’s Hospital of Philadelphia ,CHOP)研發出常用於治療實體瘤,伊立替康(irinotecan)和托泊替康(topotecan)這兩種藥物的前驅藥物(prodrug),可使腫瘤吸收的藥物量增加50~100倍,在患有抗藥性或高危實體瘤的小鼠模型中達到80%至100%長期有效緩解。此研究發表於《Cancer Research》。

CHOP團隊所開發的這種前驅藥,會被人體轉化為活性代謝物。該藥物屬喜樹鹼(camptothecins)類,可促進細胞死亡和破壞腫瘤,其中irinotecan及topotecan被用於治療高危險性實體瘤。

由於腫瘤會對藥物產生抗藥性,以及隨著時間的推移產生耐藥性,所以這兩種藥物通常對高危疾病無效。irinotecan為SN-38的前驅藥,可避免SN-38在體內快速失去活性,僅剩一小部分能發揮治療效果。但同時,irinotecan也會引起嚴重的副作用,包括骨髓抑制和腹瀉。

研究人員為了克服藥物失活和毒性的問題,設計這些藥物的前驅藥,透過將四臂聚乙二醇(four-arm polyethylene glycol)支架的易斷裂鍵連接到藥理增強藥物SN-22的四個殘基,再以這種方式連接SN-22組件,延長藥物停留時間,使腫瘤吸收的藥物量增加50~100倍。

SN-22受到修飾結構的保護,不僅能保持活性,還能避免被腫瘤細胞的轉運蛋白向外排除,導致治療無效。這些修飾都有助於藥物在腫瘤中蓄積、停留,而不被代謝,組織中的藥物濃度可持續數小時甚至數天。

研究人員在小鼠模型中測試了前驅藥,包括具有內在和獲得性耐藥性的神經母細胞瘤,耐化學性的尤因肉瘤(sarcoma)和基因融合呈陽性的橫紋肌肉瘤。SN-22前驅藥輸送在所有模型中均導致腫瘤完全消失,在80–100%的病例中,這些完全緩解持續了六個月以上。

研究團隊指出,與SN-38不同,無論ABCG2在體內的濃度如何,SN-22都會抑制神經母細胞瘤(neuroblastoma,NB)生長。SN-22前驅藥在腫瘤內藥物濃度,在所有時間點均顯著高於SN-38。CPT-11 / SN-38治療僅對轉殖基因小鼠的腫瘤產生微不足道的影響,但是PEG- [SN-22] 4治療導致腫瘤完全消退,且持續了六個月以上(屍檢時無腫瘤)。PEG- [SN-22] 4還顯著延長了具有抗藥性原位NB的小鼠的存活率,並導致80-100%的NB和肉瘤異種移植物長期緩解(6個月以上)。

除了對耐藥性腫瘤高度有效外,經過改造的前驅藥的毒性也比伊立替康低,也沒有導致任何其他不良反應。與伊立替康相比,SN-22的效力增強意味著研究人員可以使用更少的藥物來縮小腫瘤。

共同資深研究人員Garrett Brodeur醫師針對CHOP的癌症易感性計劃表示,我們開發的癌症治療劑可有效治療至少三種具有內在或後天抗藥性的高危兒科實體瘤。鑑於這種療法除對付侵襲性疾病表現出顯著的治療效果外,對這些類型的腫瘤的毒性也可能比大多數癌症療法低得多。我們認為需要在臨床試驗中進一步探索這些研究結果。

UPenn的研究副教授Michael Chorny博士說,在多種高風險癌症的臨床相關模型中證明了我們前驅藥的卓越功效和生物相容性,使之成為一種潛力新療法,能夠解決當前治療方法所遇到的一些限制。

實體瘤很難治療,兒童更是罹患者中的高風險群,因為兒童神經母細胞瘤、肉瘤和橫紋肌肉瘤等腫瘤通常對常規療法無反應。口服或靜脈內化學療法通常不能將足夠的藥物作用在腫瘤,這不僅使化學治療劑無效,更會導致抗藥性和副作用增加,例如嚴重的腹瀉、骨髓抑制和繼發性惡性腫瘤。因此,科學家和臨床醫師一直在尋找新藥或新方法來將舊藥輸送到人體內,使藥物可以發揮更大的療效。

 

參考資料:https://www.genengnews.com/news/advanced-solid-tumor-prodrug-developed/