《Nature》老化讓蛋白質無法進入大腦!? 史丹福科學家揭血腦屏障老化真相

2020/07/06
《Nature》老化讓蛋白質無法進入大腦!? 史丹福科學家揭血腦屏障老化真相
近(1)日,史丹福大學的神經科學團隊發現,血腦屏障(BBB)的通透性會隨著年紀增長而降低,即許多透過血液運送的蛋白質,會隨著老化而難以進入大腦。該研究不但推翻過去認為BBB通透性應隨年紀增長而增加的理

《Nature》老化讓蛋白質無法進入大腦!? 史丹福科學家揭血腦屏障老化真相 (圖片來源: 網路)

2020.07.06環球生技雜誌/記者 巫芝岳 編譯

近(1)日,史丹福大學的神經科學團隊發現,血腦屏障(BBB)的通透性會隨著年紀增長而降低,即許多透過血液運送的蛋白質,會隨著老化而難以進入大腦。該研究不但推翻過去認為BBB通透性應隨年紀增長而增加的理論,也提出未來可能作為阿茲海默症等疾病療法的新標靶;該研究發表於頂尖期刊《Nature》。

由神經科學教授Tony Wyss-Coray率領的團隊,以不同年齡的小鼠為研究對象,先自小鼠血漿中提取蛋白質,並將血漿蛋白質體(proteome)進行螢光標記,再將標記後的蛋白質輸入回小鼠體內。

接著透過活體的腦影像、顯微鏡與流式細胞儀觀測、單細胞RNA定序(scRNA–seq)等技術,檢測觀察這些蛋白質的動向。

結果發現,相較於年老小鼠(22個月大),年輕小鼠(3個月大)腦部明顯觀察到較多標記的蛋白質;和過往的研究發現相反。

且團隊針對全腦、大腦皮質與海馬迴等不同部位進行分析,發現年輕小鼠的血漿中蛋白進入大腦的量,皆是年老小鼠的2倍左右。

而為了瞭解血腦屏障傳輸蛋白質的機制,研究團隊也利用其「功能性轉錄體學」平台,將血管內皮細胞近2萬個基因轉錄體的數據,與血漿蛋白的吸收量結合分析。

結果顯示,血漿蛋白的吸收量(指大腦接收到血漿蛋白的量),與不同位置血管有關:靜脈較多、動脈較少,微血管則介於兩者之間;且有少數基因表現的變化,可能與吸收量的強弱相關。

進一步分析後,他們也發現,在會隨著年齡增加而降低表現量的基因中,85%與年輕小鼠能從血漿中攝取的蛋白質有關。

因此,研究團隊指出,血漿蛋白傳遞至腦部的能力隨著年紀下降,可能與血腦屏障的功能障礙所誘發的神經退化性疾病有關。因為這項年紀老化造成的轉變,可能會導致包括白蛋白、纖維蛋白等神經毒性蛋白,以非特異的方式進入腦內,導致疾病。

此外,由於研究中也發現年老小鼠血腦屏障中,某些受體介導的胞吞作用會減弱,因此認為其結果之所以和過去研究結果不同,是因為過去研究使用的外源蛋白質,只能測量非受體介導的胞吞作用,而沒有分析到這些需透過特異性胞吞作用傳送的血漿蛋白。

他們也認為,未來若透過以增強胞吞作用受體為標靶藥物,或許能提高中樞神經系統藥物進入大腦的效率。

參考資料:

1.論文原文:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2453-z

2.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01791-x