《Nature》基因療法促多巴胺神經元再生 帕金森小鼠痊癒

2020/06/26
《Nature》基因療法促多巴胺神經元再生 帕金森小鼠痊癒
美國時間24日,加州大學聖地亞哥分校(USCD)付向東(Xiang-Dong Fu)團隊發現,在星狀膠質細胞(astrocyte)中剔除RNA結合蛋白─PTB蛋白,可將其直接轉分化為具有功能性的神經元

UCSD研究人員使用基因療法將左圖綠色的小鼠星形膠質細胞重編程後,成為右圖紅色的多巴胺神經元。(圖片來源:UC San Diego Health Sciences)

2020.06.26 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

美國時間24日,加州大學聖地亞哥分校(USCD)付向東(Xiang-Dong Fu)團隊發現,在星狀膠質細胞(astrocyte)中剔除RNA結合蛋白─PTB蛋白,可將其直接轉分化為具有功能性的神經元,讓帕金森氏症小鼠誘導產生新的功能性多巴胺神經細胞,有效治療帕金森氏症相關的運動障礙;更重要的是,研究還發現,使用抑制PTB的反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotides, ASO)也能達到類似治療效果。該研究發表於《Nature》。 

該研究也讓瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所神經學權威Ernest Arenas教授在Nature上發表評論,指出該研究有望為神經系統疾病(如帕金森氏症)的再生醫學發展,開闢新的篇章。 

這項基因療法的起源也十分有趣,付向東團隊先前一直在研究RNA結合蛋白─PTB蛋白,而其中一名研究人員使用siRNA技術干擾成纖維細胞(fibroblast)中的PTB蛋白產生,需要枯燥的重複作業,因此該研究員就構建了一種全新的細胞株,使PTB蛋白永久缺失。 

殊不知,在幾周後缺失PTB蛋白的成纖維細胞培養皿中,成纖維細胞都消失了,卻長滿了神經元細胞。 

因此,研究人員使用藥物誘導小鼠的多巴胺神經元死亡,成為帕金森氏症模型小鼠,接著利用腺相關病毒(AAV)載體,將一段特殊的DNA送入小鼠的中腦,這段特殊的DNA能與產生PTB蛋白的RNA進行結合,誘導PTB蛋白被降解,使小鼠無法合成PTB蛋白。 

結果發現,小鼠腦中部分的星形膠質細胞在重編程後,轉變成神經元,且神經元的數目大約增加30%,而小鼠腦中的多巴胺濃度,也與正常小鼠接近。 

且在一次性基因治療的3個月後,小鼠的四肢運動能力恢復正常,並且發現相應的運動行為取決於新生神經元的功能。 

付向東表示,該基因療法可重建受損的神經路徑、恢復紋狀體內多巴胺(striatum)濃度,並證明了轉分化誘導的神經元重建了受損的黑質-紋狀體通路,逆轉了神經損傷所帶來的功能障礙。

除了使用腺相關病毒之外,研究團隊還嘗試為帕金森氏症小鼠注射抑制PTB的反義寡核苷酸,發現其同樣能促進從星形膠質細胞到神經元的轉分化,並且有效地逆轉了小鼠運動缺陷的症狀。這些發現不僅證實了反義寡核苷酸在誘導神經元轉分化方面的有效性,還為開發帕金森氏症相關藥物奠定了堅實的基礎。

參考資料:https://www.fiercebiotech.com/research/one-and-done-gene-therapy-wipes-out-parkinson-s-symptoms-mouse-models

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2388-4