《Nature Communications》找到肺纖維化病程發展關鍵蛋白NEDD4-2

2020/05/01
《Nature Communications》找到肺纖維化病程發展關鍵蛋白NEDD4-2
日前(24),夏里特柏林醫學大學與海德堡大學研究人員攜手,闡明了肺纖維化病程發展的經過,證明了蛋白質NEDD4-2在肺部健康中扮演關鍵角色,且影響著慢性肺部疾病的病程發展。該研究發表於《Nature

《Nature Communications》找到肺纖維化病程發展關鍵蛋白NEDD4-2(圖片來源:網路)

2020.04.28 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

日前(24),夏里特柏林醫學大學(Charité Universitätsmedizin Berlin)與海德堡大學研究人員攜手,闡明了肺纖維化病程發展的經過,證明了蛋白質NEDD4-2在肺部健康中扮演關鍵角色,且影響著慢性肺部疾病的病程發展。該研究發表於《Nature Communications》。 

NEDD4-2是一種泛素連接酶(ubiquitin ligase),參與一系列的蛋白質降解過程,而這些蛋白質是負責調節肺上皮細胞功能,肺上皮細胞中的纖毛細胞會產生黏液將吸入的病原體從氣管排出,上皮細胞若功能障礙,黏液纖毛清除能力(mucociliary clearance)降低,會逐漸使肺組織形成斑痕,造成肺纖維化,因此NEDD4-2是肺纖維化的病程中的關鍵蛋白。 

德國肺部研究中心(German Center for Lung Research, DZL)、海德堡大學醫院和德國癌症研究中心的研究人員利用柏林健康研究所(The Berlin Institute of Health)所開發的一種新型特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)動物模型。 

由於NEDD4-2在發育過程中亦扮演重要角色,因此研究人員在動物成年後才剔除肺上皮細胞與NEDD4-2有關的編碼基因,並利用血氧飽和濃度做為肺功能損害的標準,持續觀察動物模型,直至其與人類肺纖維化患者的標準一致。 

研究人員利用組織切片和CT觀察小鼠的肺部,發現了斑痕組織,顯示其肺部有纖維化的跡象;接著,研究人員進一步針對IPF人類患者的肺部樣本與小鼠肺部進行蛋白質體學的分析,發現兩者之間表現的蛋白質存在高度重疊,證實了該新型IPF小鼠模型可以在未來用於研究肺部疾病的發病機制,並可做為候選藥物臨床前測試模型。 

此外,在研究中還發現肺上皮細胞中NEDD4-2的表現降低導致氣道重塑(airway remodeling)現象,不僅改變了細胞類型,而且細胞還增加產生某些粘液蛋白。而在氣道重塑中,變形生長因子(TGF)-β會造成杯狀細胞(goblet cells)增殖與黏液的過度分泌,其也與上皮下纖維化的程度成正比。 

因此,作者認為,或許NEDD4-2的缺乏也會導致TGF-β的活性增加,並促進纖維化形成。 

未來,研究人員將計劃利用該動物模型測試有助於早期診斷肺部疾病的生物標誌物,也計劃用於測試治療肺纖維化新藥的有效性。 

夏里特柏林醫學大學兒童肺病、免疫學和重症醫學科主任Marcus Mall教授指出,希望透過提供IPF臨床前測試動物模型,可以幫助加快新療法的開發。 

參考資料:https://bioengineer.org/researchers-identify-key-mechanisms-involved-in-pulmonary-fibrosis-development/