《Science》德國同步加速器光源助陣 解析新冠病毒3CL-Pro晶體結構 加速藥物開發

2020/03/23
《Science》德國同步加速器光源助陣 解析新冠病毒3CL-Pro晶體結構 加速藥物開發
近(20)日,德國盧貝克大學( University of Lübeck)利用分辨率可達0.175奈米大小 (1.75Å)的同步加速器X光,解析新冠病毒主要蛋白酶(3CL-Pro)晶體結構,以利蛋白酶

德國同步加速器光源助陣 解析新冠病毒3CL-Pro晶體結構 加速藥物開發。(圖片來源:Science)

2022/03/23環球生技雜誌/記者 彭梓涵編譯

近(20)日,德國盧貝克大學( University of Lübeck)利用分辨率可達0.175奈米大小 (1.75Å)的同步加速器X光,解析新冠病毒主要蛋白酶(3CL-Pro)晶體結構,以利蛋白酶抑制劑研發。團隊也透過對結構的了解,進一步優化一種α-酮醯胺胜肽抑制劑,延長其在血中半衰期。相關研究日前已發表在《Science》期刊上

如果蛋白酶和藥物具有互補的3D結構,則該蛋白酶可以被作為抗病毒藥物抑制劑。來自德國科學家利用柏林的Helmholtz-Zentrum的同步加速器光源(synchrotron source ) BESSY II設備發出高強度X光,來解析新冠病毒3CL-Pro的3D結構。

編按:同步加速器光源,是一種環形的粒子加速器,利用電子高速繞行軌道的方式,產生高亮度的光束,提供一般實驗室無法取得的高亮度光源。

「同步加速器光源」涵蓋紅外光、可見光、紫外光及X光等波長範圍之電磁波,1947 年首次在美國通用電器公司的同步加速器上意外被發現,因為具有波長連續、亮度極高、截面積小的特性,且波長範圍涵蓋數十微米至數百分之一奈米,因此可以幫助人類觀察肉眼所看不到的世界。目前全世界約有五十座實驗用的同步加速器光源,臺灣則有兩台第三代同步輻射設備。

論文第一作者Rolf Hilgenfeld為結構生物學家,從2002-2003年嚴重急性呼吸系統綜合症(SARS)暴發以來,就一直在嘗試開發治療冠狀病毒的方法。Hilgenfeld團隊也首先鎖定抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease),因為他與似木瓜素蛋白水解酶(papain-like protease)一樣是病毒複製的重要蛋白。

在此之前Hilgenfeld團隊已設計並合成α-酮醯胺胜作為廣譜抑制劑,治療α-冠狀病毒與β-冠狀病毒以及腸病毒。而現在團隊有了更精細的蛋白結構,也著手進行α-酮醯胺胜的結構優化,他們在醯胺環上P3-P2位置加工,合成數種α-酮醯胺胜抑制劑。

團隊也進一步在臨床前測試中測試,初步結果顯示,在SARS-CoV-2感染Calu-3肺細胞實驗中,化合物13b,具有最好抑制性。在小鼠藥物動力學研究中則顯示透過吸入或霧化給藥途徑,耐受性表現良好,小鼠也未顯示不良反應。

Hilgenfeld認為該化合物具有施用於新冠病毒治療的潛力,Hilgenfeld也希望能成立公司,透過資源注入幫助臨床試驗進行。

資料來源:

https://www.genengnews.com/news/covid-19s-self-replication-machinery-exposed-to-drug-designers/

參考資料:

https://www.nsrrc.org.tw/chinese/img/pdf/info.pdf