《PNAS》創新擬肽構造!保護DNA摺紙奈米技術 傳遞抗癌藥新方法

2020/03/10
《PNAS》創新擬肽構造!保護DNA摺紙奈米技術 傳遞抗癌藥新方法
美國時間9日,美國布魯克海文國家實驗室功能性奈米材料研究中心的研究人員,設計合成了具有特定序列與長度的分子鏈,可保護DNA奈米立體結構在各種條件下不會降解,並證明這些用擬肽包裹的DNA摺紙有望用於傳遞

美國時間9日,美國布魯克海文國家實驗室(Brookhaven National Laboratory, BNL)功能性奈米材料研究中心的研究人員,設計合成了具有特定序列與長度的分子鏈,可保護DNA奈米立體結構在各種條件下不會降解,並證明這些用擬肽包裹(peptoid-coated)的DNA摺紙(DNA origami)有望用於傳遞抗癌藥物和蛋白質,靶向與癌症有關的細胞表面受體。該研究發表於《PNAS》。 

DNA摺紙技術是透過將短DNA鏈中的鹼基配對不同部分,將長而柔軟的DNA鏈精確編程並折疊成奈米級結構,可應用在許多生物醫學中,包括將藥物和基因遞送至所需的組織或細胞中、體內所發生之生物過程的成像以及疾病檢測或健康監測的生物感測器。 

但要實際應用DNA摺紙技術,需要保護DNA摺紙結構在生物體內複雜環境中保有穩定的DNA功能。 

功能性奈米材料研究中心的博士後研究員、同時也是第一作者王詩婷(Christine Wang)表示,DNA摺紙結構進入人體內部後,很容易被酵素分解或受體液的組成及pH值的改變而降解,這是DNA摺紙結構應用於奈米藥物的限制之一。 

在這項研究中,研究人員合成了具有高度生物相容性、明確分子序列組成和長度的分子,稱為擬肽,可包裹八面體狀的DNA摺紙,不僅具有較高的機械穩定性、亦有空間可載運小分子抗癌藥物,可在各種生理條件下保護DNA摺紙。 

擬肽是類似胜肽或胺基酸的短鏈,但在擬肽中,側鏈連接的是氮(N)而不是碳(C),此外,由於骨架中缺乏氫鍵,擬肽更具柔韌性,可以靈活地來控制擬肽與DNA摺紙的結合方式。 

功能性奈米材料研究中心的負責人Oleg Gang表示,我們的目標是製造一種簡單的塗層,塗層必須不增加DNA摺紙的體積,又要同時提供有效的保護性、溶解性及不同生物相容性,另外,若塗層讓DNA摺紙變得笨重,將影響其形狀和其與生物分子作用的能力,導至各種併發症。 

在倫敦帝國學院的協助下,研究人員利用美國勞倫斯柏克萊國家實驗室(Lawrence Berkeley National Laboratory, LBNL)分子工廠(Molecular Foundry)的設備合成了兩種用於保護DNA摺紙的擬肽結構:刷子型(brush type)和塊狀(block type)。兩種結構都有一個DNA結合域(與負電荷DNA結合的正電荷部分)和一個水溶性域(確保DNA被水分子包圍使DNA穩定)。刷子型結構可在這兩個域之間變換結合,而塊狀結構則可將兩個域聚集在一起。 

為了確定哪種類型更能保護DNA摺紙,研究人員針對DNA雙鏈與擬肽之間的結合進行研究,利用螢光染料與DNA結合,結果顯示,特定的刷子型結構在高溫下最穩定。 

研究人員認為,這種刷子型結構之所以較穩定,是由於這種在兩個域之間變換結合的結構可以達到平衡,有些片段可於DNA雙股螺旋結構的凹槽結合,另一些片段則突出在外與水相互作用,最穩定的結構為可與12個DNA結合和12個水溶性基團結合的刷子型構造。 

研究人員接著與史丹福大學團隊合作,進行一系列將擬肽應用於生物醫學的測試,研究人員將常用於治療HER2陽性乳腺癌的化療藥物doxorubicin包裹在DNA摺紙中,外層的擬肽表面則與治療乳癌、以HER2受體為標靶的人化單株抗體- Trastuzumab結合,Trastuzumab可阻止癌細胞接收其生長所需的化學訊號。 

未來,研究人員將進一步把這種聯合療法用於HER2陽性乳腺癌細胞實驗上,並接著在生物體內進行試驗。 

參考資料:https://phys.org/news/2020-03-dna-origami-anti-cancer-drug-delivery.html